E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
advanced/metastatic squamous non small cell lung cancer |
cáncer escamoso de pulmón avanzado / metastásico de células no pequeñas |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
lung cancer |
cáncer de pulmón |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029522 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029521 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10059515 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10001254 |
E.1.2 | Term | Adenosquamous cell lung cancer stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10001253 |
E.1.2 | Term | Adenosquamous cell lung cancer stage IIIB |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
For phase Ib: To determine the maximum-tolerated dose (MTD) / recommended Phase II dose (RP2D) of buparlisib when administered orally in combination with every-3-week administration of docetaxel to adult patients with Stage IIIb or Stage IV NSCLC of squamous histology previously treated with platinum-based chemotherapy
For phase II: To estimate the treatment effect of every-three-week administration of docetaxel and daily buparlisib or placebo on PFS in patients previously treated with platinum-based chemotherapy for advanced or metastatic squamous NSCLC |
Fase Ib: Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) / dosis recomendada para la fase II (DRF2) de buparlisib cuando se administra por vía oral en combinación con docetaxel cada 3 semanas, a pacientes adultos con NSCLC en estadío IIIb o IV de histología escamosa, tratado previamente con quimioterapia basada en platino, medido con las toxicidades limitantes de dosis (TLDs) en el Ciclo 1. Fase II: Calcular el efecto del tratamiento de la administración cada tres semanas de docetaxel y buparlisib diario o placebo en la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con NSCLC escamoso, avanzado o metastásico, tratado previamente con quimioterapia basada en platino, medido con la SLP desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha del evento de progresión o muerte. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
For phase Ib: - Assess safety and tolerability - Assess preliminary activity
For phase II: - Assess safety and tolerability - Assess additional efficacy parameters - Understand the effect of docetaxel in combination with buparlisib or placebo on patients? symptoms and health-related quality of life (HRQoL) - Investigation of the PK of both buparlisib and docetaxel when administered in combination |
Fase Ib:Evaluar la seguridad y la tolerabilidad medida con la frecuencia/severidad de AAs y de anomalías de laboratorio.Evaluar la actividad preliminar, medida con la tasa de respuesta global (TRG), tiempo hasta la respuesta, duración de la respuesta, tasa de SLP a los 3 meses y tasa de SG a los 8 meses Fase II:Evaluar la seguridad y la tolerabilidad medida con la frecuencia/severidad de AAs y de anomalías de laboratorio.Evaluar los parámetros de eficacia adicionales medidos con el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa,tasa de mejor respuesta global de respuesta completa(RC)o respuesta parcial(RP)según la versión 1.1 de los RECIST,tiempo desde la aleatorización hasta la respuesta y duración de la respuesta Comprender el efecto de docetaxel en combinación con buparlisib o placebo en los síntomas y en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) de los pacientes Investigación de la PK de buparlisib y docetaxel cuando se administran en combinación |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
?Patient is an adult ? 18 years old at the time of informed consent ?Patient has histologically and/or cytologically confirmed diagnosis of squamous NSCLC. Diagnosis of mixed squamous and non-squamous or adenosquamous NSCLC will be acceptable for enrollment. ?Patient has received one prior approved regimen of platinum-based chemotherapy (excluding a docetaxel-containing regimen) for advanced or metastatic (Stage IIIb or Stage IV) squamous NSCLC, followed by disease progression. A drug provided as maintenance therapy following cytotoxic chemotherapy will be considered to be part of that regimen. Note: Patients who received paclitaxel therapy are eligible for this trial. ?Patient has adequate tumor tissue (either archival or new tumor biopsy) for the analysis of PI3K-related biomarkers. - Enrollment in the Phase II part of the study is contingent on the central laboratory confirming receipt of an adequate amount of tissue including sufficient DNA for analysis. ?Patient has measurable or non-measurable disease according to RECIST version 1.1 criteria. - Phase II only: Patient must have at least one measurable lesion as per RECIST criteria. ?Patient has an ECOG performance status ? 1 ?Patient has adequate bone marrow and organ function |
?Pacientes adultos ? 18 años en el momento del consentimiento informado ?Pacientes con diagnóstico confirmado histológicamente y/o citológicamente de NSCLC escamoso. El diagnóstico de NSCLC adenoescamoso o escamoso y no escamoso mixtoserá aceptable para inclusión. ?Pacientes que hayan recibido un régimen previo aprobado de quimioterapia basada en platino (excluyendo un régimen que contenga docetaxel) para el NSCLC escamoso, avanzado o metastásico (estadío IIIb o IV), seguido de progresión de la enfermedad. Un fármaco administrado como terapia de mantenimiento tras quimioterapia citotóxica será considerado que forma parte de dicho régimen. Nota: Los pacientes que recibieron terapia con paclitaxel serán elegibles para este ensayo. ?Pacientes de los que se disponga de tejido de tumor adecuado (almacenado o biopsia de tumor nueva) para el análisis de los biomarcadores relacionados con PI3K. ?La inclusión en la parte de la fase II del estudio dependerá de la confirmación del laboratorio central de recepción de una cantidad adecuada de tejido incluyendo suficiente ADN para el análisis. ?Pacientes con enfermedad medible o no medible según los criterios de la versión 1.1 de los RECIST. ?Sólo fase II: Los pacientes deberán presentar por lo menos una lesión medible según los criterios RECIST. ?Pacientes con un estado funcional del ECOG ? 1 ?Pacientes con función orgánica y de la médula ósea adecuada. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
?Patient has received previous treatment with a PI3K or AKT inhibitor ?Patient has symptomatic Central Nervous System (CNS) metastases - Patients with asymptomatic CNS metastases may participate in this trial. The patient must have completed prior local treatment, if any, for CNS metastases ? 28 days prior to the start of study treatment (including radiotherapy and/or surgery, or ? 14 days for stereotactic radiosurgery). ?Patient has a score ? 12 on the PHQ-9 questionnaire. ?Patient selects a response of ?1, 2 or 3? to question number 9 on the PHQ-9 questionnaire regarding potential for suicidal thoughts or ideation (independent of the total score of the PHQ-9). ?Patient has a GAD-7 mood scale score ? 15. ?Patient has a medically documented history of or active major depressive episode, bipolar disorder (I or II), obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, a history of suicidal attempt or ideation, or homicidal ideation or patients with active severe personality disorders. ?Patient has ? CTCAE grade 3 anxiety |
1.Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K o de AKT 2.Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas ?Los pacientes con metástasis en el SNC asintomáticas pueden participar en el ensayo. El paciente deberá haber completado el tratamiento previo local, si recibió alguno, para las metástasis en el SNC ? 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio (incluyendo radioterapia y/o cirugía o ? 14 días para radiocirugía estereotáctica). 3.El paciente deberá tener una puntuación ? 12 en el cuestionario PHQ-9. 4.Pacientes que seleccionen una respuesta de ?1, 2 o 3? en la pregunta número 9 del cuestionario PHQ-9 respecto al potencial de ideación o pensamientos de suicidio (independiente de la puntuación local del PHQ-9). 5.El paciente tiene una puntuación en la escala de estado de ánimo ? 15. 6.Pacientes con antecedentes clínicamente documentados de o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, un antecedente de intento o ideación de suicidio o ideación de homicidio o pacientes con trastornos severos activos de la personalidad. 7.Pacientes con ansiedad ? grado 3 de los CTCAE |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
- Incidence of Dose Limiting Toxicities (DLTs) in Cycle 1 - Progression Free Survival (PFS) |
- Incidencia de TLDs en el ciclo 1 - SLP según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Day 21 for incidence of DLT - After 70 PFS events have been observed at 9 months after patient enrollment for PFS |
- Día 21 para la incidencia de DLT - Después de que se hayan observado 70 eventos PFS a los 9 meses después de la inscripción de pacientes para SSP |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Number of patients with at least one adverse event 2. Number of patients with laboratory abnormalities 3. Overall Survival (OS) 4. Overall response rate (ORR) 5. Time to response (ToR) 6. Duration of response (DR) 7. Change in electrocardiogram (ECG) and cardiac imaging 8. Changes in vital signs 9. Shift in ECOG performance status 10. Change in Mood scales 11. Time to definitive 10% deterioration in the global health status/quality of life (QOL) scale score of the EORTC QLQ-C30 12. Change in the global health status/quality of life (QOL) scale score of the EORTC QLQ-C30 13. Docetaxel and buparlisib plasma concentrations 14. PFS Phase Ib) |
Frecuencia/severidad de AAs, anomalías de laboratorio Tasa de respuesta global (TRG), tiempo hasta la respuesta, duración de la respuesta, tasa de SLP a los 3 meses y la tasa de SG a los 8 meses Análisis molecular incluyendo estado molecular de PI3K incluido pero no limitado a PIK3CA y mutaciones PTEN, expresión de proteína PTEN Análisis proteómico y genómico de biopsia de tumor recogida en el momento de la progresión a través del tratamiento (la biopsia es opcional) Frecuencia/severidad de AAs, labs SG: el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa TRG: Mejor tasa de respuesta global de RC o RP según la versión 1.1 de los RECIST Tiempo hasta la respuesta Duración de la respuesta Tiempo hasta el deterioro definitivo del 10% en el estado de salud global/puntuación de la escala de calidad de vida (QOL) del QLQ-C30 de la EORTC Cambio, respecto a la puntuación basal, en el estado de salud general/puntuación de la escala QOL del QLQ-C30 de la EORTC Concentraciones plasmáticas de docetaxel y buparlisib. Parámetros de eficacia clínica según la activación de la vía de señalización PI3K Análisis molecular como amplificación del gen PIK3CA, mutación de PIK3R1, mutación KRAS (homólogo del oncogén V-Ki-ras 2 del virus del sarcoma en rata Kirsten), etc. en tejido del tumor o ADN en plasma circulante según la respuesta clínica. Correlación entre la exposición al tratamiento y la inhibición de la vía de señalización, medida con la inhibición de pAKT y p4EBP1 en PBMCs Análisis proteómico y genómico de biopsia de tumor recogida en el momento de la progresión a través del tratamiento (la biopsia es opcional) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Endpoints number: 1, 2, 7, 8 & 10: treatment start until 30 days after the last dose 3: : 8 months (Phase Ib) and from time of randomization to death (Phase II) 4: time from start date of study treatment in Phase Ib and from date of randomization in phase II to the date of first documented response 5: date of start of study treatment in Phase Ib and date of randomization in phase II to the date of first documented response 6: date of first documented response, the following date of event 9: Baseline, worst post-baseline result 11: date of randomization, date of event 12: baseline, at time of each assessment 13: cycle 1, end of treatment 14: start date of treatment, 3 months, date or progression or death |
1,2,7,8y10:el inicio del tratamiento hasta 30 días después de la última dosis 3:8 meses(fase Ib)y desde el momento de la asignación al azar hasta la muerte(Fase II) 4:tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento del estudio en FaseIb y desde la fecha de la asignación al azar en la faseII de la fecha de primera respuesta documentada 5:Fecha de inicio del tratamiento del estudio en FaseIb y la fecha de la asignación al azar en la faseII de la fecha de la primera respuesta documentada 6:Fecha de la primera respuesta documentada 9:el peor resultado después de la línea de base 11:Fecha de la asignación al azar,fecha del evento 12:en el momento de cada evaluación 13:Ciclo 1,al final del tratamiento 14:Fecha de inicio del tratamiento,3 meses,fecha,progresión o muerte |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Canada |
China |
Colombia |
France |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Norway |
Poland |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Phase Ib part: All patients have discontinued treatment and have completed: - 8 months survival follow up (in case phase II part is not initiated) - 30 days safety follow up (in case phase II part is initiated)
Phase II part: At the latest occurence of: - at least 1 year has elapsed since the data cut off for primary analysis and all patients have completed the safety follow up - at least 75% of deaths have been observed |
Fase Ib: Todos los pacientes que han interrumpido el tratamiento y han completado: -8 meses de supervivencia de seguimiento(en caso de que parte de la fase II no se inicia) -30 días de seguimiento de seguridad(en caso de que parte de la fase II se inicia) Fase II: -Ha transcurrido por lo menos 1 año desde que los datos cortados para el análisis primario y todos los pacientes han completado el seguimiento de seguridad -Se han observado al menos el 75% de las muertes |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |