Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Study to Evaluate Dupilumab in Patients with Moderate to Severe Uncontrolled Asthma
Summary
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EudraCT number |
2013-000856-16 |
Trial protocol |
IT ES PL |
Global end of trial date |
08 Apr 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Apr 2016
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First version publication date |
20 Apr 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
DRI12544
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01854047 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1138-3962 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sanofi aventis recherche & développement
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Sponsor organisation address |
1 avenue Pierre Brossolette, Chilly-Mazarin, France, 91380
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Public contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-US@sanofi.com
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Scientific contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-US@sanofi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 May 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Apr 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of different doses and regimens of Dupilumab in subjects with moderate-to-severe, uncontrolled asthma.
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Protection of trial subjects |
Subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject and considering the local culture. During the course of the trial, subjects were provided with individual subject cards indicating the nature of the trial the subject is participating, contact details and any information needed in the event of a medical emergency. Collected personal data and human biological samples were processed in compliance with the Sanofi-Aventis Group Personal Data Protection Charter ensuring that the Group abides by the laws governing personal data protection in force in all countries in which it operates.
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Background therapy |
Inhaled corticosteroid (ICS)/long-acting beta-2 agonist (LABA) therapy, stable moderate- or high-dose for at least 1 month prior to screening and continued throughout the study. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
10 Jun 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 64
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 68
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 80
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 25
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 72
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 62
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 193
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Worldwide total number of subjects |
776
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EEA total number of subjects |
112
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
702
|
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From 65 to 84 years |
73
|
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85 years and over |
1
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
The study was conducted at 174 centers in 15 countries. A total of 1532 subjects were screened between June 2013 and June 2014, of which, 776 subjects were randomized and 769 were treated. 756 subjects were screen failure mainly due to exclusion criteria met and inclusion criteria not met. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Randomization was stratified according to blood eosinophils count [high eosinophils(HEos)≥0.3 G/L; eosinophils 0.2 to 0.299 G/L; eosinophils<0.2 G/L] and country. Assignment to arms was done centrally using Interactive Voice/Web Response System in 1:1:1:1:1 ratio for Placebo and Dupilumab [300 mg q2w; 200 mg q2w; 300 mg q4w and 200 mg q4w]. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Placebo q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 subcutaneous injections of Placebo (for Dupilumab) as a loading dose on Day 1 followed by a single injection every 2 weeks (q2w) from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo (for Dupilumab)
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (2 ml) in the abdomen or upper thigh.
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Arm title
|
Dupilumab 300 mg q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
SAR231893, REGN668
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (300 mg/2 ml) in the abdomen or upper thigh.
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Arm title
|
Dupilumab 200 mg q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 200 mg injection q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
|
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Investigational medicinal product code |
SAR231893, REGN668
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (200 mg/2 ml) in the abdomen or upper thigh.
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Arm title
|
Dupilumab 300 mg q4w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1 followed by a Placebo alternating with single 300 mg injection of Dupilumab q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
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Investigational medicinal product code |
SAR231893; REGN668
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (300 mg/2 ml) in the abdomen or upper thigh.
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Investigational medicinal product name |
Placebo (for Dupilumab)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (2 ml) in the abdomen or upper thigh.
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Arm title
|
Dupilumab 200 mg q4w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1 followed by a Placebo alternating with single 200 mg injection of Dupilumab q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
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Investigational medicinal product code |
SAR231893; REGN668
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (200 mg/ 2 ml) in the abdomen or upper thigh.
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Investigational medicinal product name |
Placebo (for Dupilumab)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (2 ml) in the abdomen or upper thigh.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo q2w
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Reporting group description |
2 subcutaneous injections of Placebo (for Dupilumab) as a loading dose on Day 1 followed by a single injection every 2 weeks (q2w) from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q2w
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Reporting group description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 200 mg q2w
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Reporting group description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 200 mg injection q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q4w
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Reporting group description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1 followed by a Placebo alternating with single 300 mg injection of Dupilumab q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 200 mg q4w
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Reporting group description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1 followed by a Placebo alternating with single 200 mg injection of Dupilumab q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo q2w
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Reporting group description |
2 subcutaneous injections of Placebo (for Dupilumab) as a loading dose on Day 1 followed by a single injection every 2 weeks (q2w) from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q2w
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Reporting group description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 200 mg q2w
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Reporting group description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 200 mg injection q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q4w
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Reporting group description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1 followed by a Placebo alternating with single 300 mg injection of Dupilumab q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 200 mg q4w
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Reporting group description |
2 subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1 followed by a Placebo alternating with single 200 mg injection of Dupilumab q2w from Week 2 to Week 22 in combination with stable ICS/LABA therapy. |
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End point title |
Change From Baseline in Forced Expiratory Volume in 1 Second (FEV1) at Week 12 - Intent-to-Treat (ITT) Population | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
FEV1 was the volume of air exhaled in the first second of a forced expiration as measured by spirometer. Analysis was performed on ITT population that included all randomized population analyzed according to the treatment group allocated by randomization, regardless of whether the treatment was actually received. Number of subjects analyzed = subjects of ITT population. Here 'n' signifies number of subjects with available data for specified category.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline to Week 12
|
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg q2w vs Placebo q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using mixed-effect model with repeated measures (MMRM) model including available FEV1 data from baseline to Week 12 and treatment group as a factor. A step-down procedure was used to strongly control the overall type I error rate for testing multiple doses against placebo. The hierarchy was 300 mg q2w, 200 mg q2w, 300 mg q4w and 200 mg q4w.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg q2w v Placebo q2w
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
315
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0002 [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Square (LS) Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.16
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.08 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.25 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - Threshold for significance at 0.05. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 200 mg q2w vs Placebo q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 200 mg q2w v Placebo q2w
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
308
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.2
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.011 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.28 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - Threshold for significance at 0.05. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg q4w vs Placebo q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg q4w v Placebo q2w
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
315
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0048 [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.12
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.04 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.21 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - Threshold for significance at 0.05. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 200 mg q4w vs Placebo q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 200 mg q4w v Placebo q2w
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
312
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0304 [4] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.01 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.18 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - Threshold for significance at 0.05. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in FEV1 at Week 12 - ITT Population with Elevated Baseline Blood Eosinophils (HEos-ITT Population) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on HEos ITT population defined as the ITT population with baseline blood eosinophils ≥0.3 G/L. Number of subjects analyzed = subjects of HEos-ITT population. Here 'n' signifies number of subjects with available data for specified category.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline to Week 12
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg q2w vs Placebo q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was performed using MMRM model including available FEV1 data from baseline to Week 12 and treatment group as a factor. A step-down procedure was used to strongly control the overall type I error rate for testing multiple doses against placebo. The hierarchy was 300 mg q2w, 200 mg q2w, 300 mg q4w, and 200 mg q4w.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg q2w v Placebo q2w
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
132
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0063 [5] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.21
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.06 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.36 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - Threshold for significance at 0.05. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 200 mg q2w vs Placebo q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 200 mg q2w v Placebo q2w
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
133
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0008 [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.26
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.11 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [6] - Threshold for significance at 0.05. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg q4w vs Placebo q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg q4w v Placebo q2w
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
134
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0212 [7] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.17
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.03 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.32 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - Threshold for significance at 0.05. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 200 mg q4w vs Placebo q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 200 mg q4w v Placebo q2w
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
130
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.2774 [8] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.08
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.07 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.23 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [8] - Threshold for significance at 0.05. |
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End point title |
Relative Change From Baseline in FEV1 at Week 12 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on ITT population and HEos-ITT population. Number of subjects analyzed=subjects of ITT population. Here "n" signifies number of subjects with available data at Week 12 for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 12
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annualized Event Rate of Loss of Asthma Control (LOAC) During The Treatment Period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
LOAC was defined as any of following: ≥6 additional reliever puffs of salbutamol/albuterol or levosalbutamol/levalbuterol in a 24-hour period (compared to baseline) on 2 consecutive days; increase in inhaled corticosteroid ≥4 times the dose at randomization; use of systemic corticosteroids for ≥3 days; hospitalization or emergency room visit because of asthma, requiring systemic corticosteroids. Annualized event rate was the total number of LOAC that occurred during the treatment period divided by the total number of subject-years treated. Analysis was performed on ITT population and HEos-ITT population. Number of subjects analyzed=subjects of the ITT population who were treated. Here 'n' signifies number of subjects with available data for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to First LOAC Event During the Treatment Period: Kaplan-Meier Estimates at Week 12 and Week 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The time-to-event variable was defined as the time from the date of first dose to the date of the first LOAC event. For subjects who had no LOAC event on or before last dose date + 14 days, it was censored at the date of last dose date + 14 days. The probability of LOAC at Week 12 and Week 24 was provided. Analysis was performed on ITT population and HEos-ITT population. Number of subjects analyzed=subjects of the ITT population who were treated. Here 'n' signifies number of subjects with available data for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annualized Event Rate of Severe Exacerbation During The Treatment Period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
A severe exacerbation was defined as a deterioration of asthma requiring: use of systemic corticosteroids for ≥3 days; or hospitalization or emergency room visit because of asthma, requiring systemic corticosteroids. Annualized event rate was the total number of exacerbations that occurred during the treatment period divided by the total number of subject-years treated. Analysis was performed on ITT population and HEos-ITT population. Number of subjects analyzed=subjects of the ITT population who were treated. Here 'n' signifies number of subjects with available data for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to First Severe Exacerbation Event During the Treatment Period: Kaplan-Meier Estimates at Week 12 and 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The time-to-event variable was defined as the time from the date of first dose to the date of the first severe exacerbation event. For subjects who had no severe exacerbation event on or before last dose date + 14 days, it was censored at the date of last dose date + 14 days. Analysis was performed on ITT population and HEos-ITT population. Number of subjects analyzed=subjects of the ITT population who were treated. Here 'n' signifies number of subjects with available data for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 24
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Morning Asthma Symptom Score at Week 12 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AM (ante meridiem) symptom scoring system rates were subject’s overall asthma symptoms experienced during the night. It ranges from 0 to 4 as: 0 = No asthma symptoms, slept through the night, 1= Slept well, but some complaints in the morning. No nighttime awakenings,2= Woke up once because of asthma (including early awakening),3= Woke up several times because of asthma (including early awakening), 4= Bad night, awake most of the night because of asthma. Analysis was performed on ITT population and HEos-ITT population. Number of subjects analyzed = subjects of ITT population. Here 'n' signifies number of subjects with available data at Week 12 for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 12
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in Evening Asthma Symptom Score at Week 12 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PM (post meridiem) symptom scoring system rates were subject’s overall asthma symptoms experienced during the day. It ranges from 0 to 4 as: 0=very well, no asthma symptoms, 1=one episode of wheezing, cough, or breathlessness, 2=more than one episode of wheezing, cough, or breathlessness without interference of normal activities, 3=wheezing, cough, or breathlessness most of the day, which interfered to some extent with normal activities, 4=asthma very bad, unable to carry out daily activities as usual. Analysis was performed on ITT population and HEos ITT population. Number of subjects analyzed = subjects of ITT population. Here 'n' signifies number of subjects with available data at Week 12 for specified category.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change From Baseline in FEV1 at Week 12 - ITT Population With Baseline Blood Eosinophil <0.3 Giga/L | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on ITT population with baseline blood eosinophil count <0.3 Giga/L. Number of subjects analyzed = subjects of ITT population with baseline blood eosinophil count <0.3 Giga/L. Here 'n' signifies number of subjects with available data for specified category.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Baseline to Week 12
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All Adverse Events (AE) were collected from signature of the informed consent form up to the final visit (Week 40) regardless of seriousness or relationship to investigational product.
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Adverse event reporting additional description |
Reported AEs and deaths were treatment emergent AEs developed/worsened & deaths occurred during 'treatment-emergent period'(from first dose of study drug injection up to end of 16-week post-treatment period).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo q2w
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Reporting group description |
Subjects exposed to Placebo (for Dupilumab) in combination with stable ICS/LABA therapy (mean exposure of 23 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q2w
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Reporting group description |
Subjects exposed to Dupilumab 300 mg q2w in combination with stable ICS/LABA therapy (mean exposure of 23 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 200 mg q2w
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Reporting group description |
Subjects exposed to Dupilumab 200 mg q2w in combination with stable ICS/LABA therapy (mean exposure of 23 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q4w
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Reporting group description |
Subjects exposed to Dupilumab 300 mg alternating with placebo q2w in combination with stable ICS/LABA therapy (mean exposure of 23 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 200 mg q4w
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Reporting group description |
Subjects exposed to Dupilumab 200 mg alternating with placebo q2w in combination with stable ICS/LABA therapy (mean exposure of 23 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Nov 2013 |
Following changes were made: Increase in the total expected number of subjects from 600 to 750 subjects to have 300 subjects with HEos due to lower rate for HEos subjects than expected; reliever medication collection data was changed to specify the criterion for qualifying an asthma exacerbation event based on nebulizer use using the nebulizer-to-puff conversion factor for application to LOAC definition; permitted concomitant medications were changed to provide more information on the potential effect of dupilumab on cytochrome P450 (CYP450) and a list of CYP450 substrates with narrow therapeutic window and dose adjustment following the initiation and stopping of dupilumab; exclusion criteria was changed to minimize the impact on the primary endpoint, additional exclusion criteria were implemented for oral corticosteroids and methylxanthines prior to the screening period: pregnancy and breast-feeding were also added; dosing schedule was changed to provide additional instructions on the invetigational medicinal product (IMP) administration related to administration of loading dose and q2w injections; prohibited concomitant medication was changed to correct information for lipoxygenase inhibitor examples. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |