| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Irritable bowel syndrome with diarrhoea (IBS-D) in female patients. |
| Síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) en mujeres |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gastrointestinal disorder mainly characterised by abdominal pain and diarrohea and, hence, called irritable bowel syndrome with Diarrhoea (IBS-D), in female patients. |
| Trastorno gastrointestinal caracterizado por dolor abdominal y diarrea, denominado síndrome del intestino irritable con diarrea (SII-D) en mujeres |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060849 |
| E.1.2 | Term | Diarrhoea predominant irritable bowel syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060845 |
| E.1.2 | Term | Diarrhea predominant irritable bowel syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ibodutant on IBS symptoms as compared to placebo in IBS-D female patients over a 12 week oral treatment period. |
| Evaluar la eficacia de ibodutant, en comparación con placebo, en relación con los síntomas del SII en mujeres con SII-D, durante un período de tratamiento oral de 12 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the safety and tolerability of ibodutant on 12 and 16-week treatment course with oral 10 mg dose once daily in IBS-D female patients.
To evaluate the rebound effect on IBS symptoms in IBS-D female patients after treatment discontinuation.
To evaluate ibodutant population pharmacokinetics in IBS-D female patients. |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ibodutant durante períodos de tratamiento de 12 y 16 semanas con dosis orales de 10 mg, administradas una vez al día, en mujeres con SII-D.
Evaluar el efecto rebote de los síntomas del SII en mujeres con SII-D, tras la interrupción del tratamiento.
Evaluar la farmacocinética poblacional (FC-pob) de ibodutant en mujeres con SII-D.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Female patients aged 18 years or older.
- Clinical diagnosis of IBS-D according to the following symptoms-based criteria as per Rome III modular questionnaire criteria:
recurrent abdominal pain or discomfort for at least 3 days per month in the last 3 months associated with at least 2 of the following characteristics: a) improvement with defecation; b) onset associated with a change in the frequency of stool; c) onset associated with a change in form (appearance) of stool.
symptom-onset at least 6 months prior to diagnosis.
loose or watery stools at least 25% of the time in the last 3 months AND hard or lumpy stools less than 25% of the time in the last 3 months.
additional criterion: more than 3 bowel movements per day at least 25% of the time in the last 3 months.
- For patients older than 50 years OR patients with a positive family history of colorectal cancer: normal results from colonoscopy/flexible sigmoidoscopy performed within the last 5 years and after the onset of IBS symptoms, and completed before the start of the Screening period.
- For patients aged 65 years or older: absence of ischaemic colitis, microscopy colitis or any other organic gastrointestinal (GI) disease as evidenced by the results of a colonoscopy/flexible sigmoidoscopy with biopsy performed within 6 months before the start of the Screening period.
- Patient is willing to refrain from using any anti-diarrhoeal loperamide within 3 days prior to Run-in Visit and during the Run-in period (to be re-checked prior to randomisation).
At the end of Run-in period, ONLY patients meeting the following e-diary criteria and all the other inclusion criteria will be eligible to progress to randomisation:
- Patient has during both weeks of the Run-in period a weekly average of worst abdominal pain in the past 24 hours with a score of ?3.0 on a 0 to 10 point scale (Abdominal Pain Intensity).
- Patient has during both weeks of the Run-in period at least one bowel movement on each day.
- Patient has during both weeks of the Run-in period a weekly average of at least 3 bowel movements per day.
- Patient has during both weeks of the Run-in period at least one stool with a consistency of Type 6 or Type 7 according to the Bristol Stool Scale (BSS) on at least 2 days per week (Stool Consistency).
- Patient has during both weeks of the Run-in period less than 2 bowel movements with a consistency of Type 1 or Type 2 according to the BSS per week.
- Adequate compliance with the e-diary recording procedure defined as at least 11 of 14 days (?75%) of the nominal daily data entry considering the last consecutive 14 days prior the randomisation [NOTE: Run-in duration is 14 days (+3 days)]. |
1. Mujeres de ? 18 años.
2. Diagnóstico clínico de SII-D, de acuerdo con los siguientes criterios basados en los síntomas (criterios del cuestionario modular de Roma III):
- Dolor o molestias abdominales recurrentes, al menos durante 3 días al mes, en los últimos 3 meses, asociados con al menos 2 de las siguientes características: a) mejoría con la defecación; b) aparición asociada con un cambio en la frecuencia de las deposiciones; c) aparición asociada con un cambio en la forma (apariencia) de las deposiciones.
- Aparición de síntomas al menos 6 meses antes del diagnóstico.
- Deposiciones blandas o acuosas en al menos el 25% de las ocasiones, en los últimos 3 meses Y deposiciones duras o grumosas en menos del 25% de las ocasiones, en los últimos 3 meses.
- Criterio adicional: más de 3 deposiciones al día, al menos el 25% del tiempo, en los últimos 3 meses.
3. Para las pacientes mayores de 50 años O las pacientes con antecedentes familiares de cáncer colorrectal: resultados normales en una sigmoidoscopia flexible o colonoscopia realizada en el transcurso de los últimos 5 años, y después de la aparición de los síntomas del SII, y que se haya completado antes del inicio del período de selección.
4. Para las pacientes de ? 65 años: ausencia de colitis isquémica, colitis microscópica o cualquier otra enfermedad gastrointestinal (GI) orgánica, de acuerdo con los resultados de una colonoscopia o sigmoidoscopia flexible con biopsia, realizada en el transcurso de los 6 meses previos al inicio del período de selección.
5. Para las mujeres en edad fértil [es decir, que no sean posmenopáusicas (por ?mujer posmenopáusica? se entiende aquella que tenga ? 52 años y que haya presentado amenorrea al menos durante 2 años en el momento de la selección); no hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, no deben haberse sometido a una histerectomía o a una ovariectomía bilateral, ligadura de trompas) o que por cualquier otro motivo no puedan quedarse embarazadas] y sean sexualmente activas: deberán utilizar un método anticonceptivo muy eficaz, con una tasa anual de fracaso < 1%, durante todo el estudio y los 30 días posteriores al tratamiento. Se permite la utilización de anticonceptivos orales, siempre que no se hayan modificado en los últimos 6 meses.
6. No presentar ninguna alteración clínica relevante en la exploración física que se realice durante el período de selección.
7. No presentar ninguna alteración clínica relevante en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones realizado durante el período de selección.
8. No presentar ninguna alteración clínica relevante en los parámetros analíticos (véanse también los criterios de exclusión 21, 22 y 23) durante el período de selección.
9. Estar dispuestas a cumplir los procedimientos del estudio, entre otros, cumplimentar diariamente el diario electrónico (es decir, un e-diario mediante un sistema interactivo de respuesta a la voz, IVRS), durante 18 semanas, a partir del inicio del período de preinclusión.
10. Ser mentalmente competentes, capaces de proporcionar el consentimiento informado por escrito (antes de realizar cualquiera de los procedimientos del estudio) y estar de acuerdo en realizar todas las visitas y procedimientos programados del estudio.
11. Tener acceso ilimitado a un teléfono de marcación por tonos durante todo el estudio.
12. Estar de acuerdo en no utilizar loperamida (antidiarreico) en el transcurso de los 3 días previos a la visita de preinclusión y durante el período de preinclusión (este criterio deberá volver a comprobarse antes de la aleatorización).
Al final del período de preinclusión, ÚNICAMENTE las pacientes que cumplan los siguientes criterios relativos al diario electrónico y el resto de criterios de inclusión se considerarán idóneas para ser aleatorizadas:
13. La paciente ha presentado durante ambas semanas del período de preinclusión una puntuación media semanal ? 3,0, en relación con el dolor abdominal más intenso de las 24 horas previas (en una escala de 0 a 10 puntos) [intensidad del dolor abdominal].
14. Durante ambas semanas del período de preinclusión la paciente ha realizado al menos una deposición al día.
15. Durante ambas semanas del período de preinclusión la paciente ha presentado una media semanal de al menos 3 deposiciones al día.
16. Durante ambas semanas del período de preinclusión la paciente ha realizado al menos una deposición con una consistencia de tipo 6 o de tipo 7, de acuerdo con la Escala de Deposiciones de Bristol (BSS), al menos 2 días a la semana (Consistencia de las Deposiciones).
17. Durante ambas semanas del período de preinclusión la paciente ha realizado menos de 2 deposiciones con una consistencia de tipo 1 o de tipo 2 por semana, de acuerdo con la escala BSS.
[Ver criterio 18 y nota aclaratoria en protocolo] |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
NOTE: Patients with any alarm signs (e.g. fever, rectal bleeding other than haemorrhoids, unintentional weight loss, anaemia) deserve special consideration to exclude any organic GI disease.
- Male gender.
- Patient has a diagnosis of IBS with a subtype of constipation, mixed IBS, or unsubtyped IBS according to the Rome III criteria.
- Patient has had surgery that meets any of the following criteria:
a)colonic or major abdominal surgery, i.e. bariatric surgery and stomach, small/large bowel or large vessel abdominal surgery (except appendicectomy, hysterectomy, cholecystectomy, caesarean section, or laparoscopic surgery).
b)Any other major abdominal surgery in the previous 6 months.
- Patient has any elective major surgery planned or expected at any time during the study.
- Patient has a history of inflammatory bowel diseases, complicated diverticulosis (i.e. diverticulitis), ischaemic colitis, microscopic colitis.
- Patient has a history of organic abnormalities of the GI tract, intestinal obstruction, stricture, toxic megacolon, GI perforation, fecal impaction, gastric banding, adhesions or impaired intestinal circulation (e.g., aortoiliac disease).
- Patient has a history of pancreatitis of any etiology, cholecystitis or of symptomatic gallbladder stone disease in the previous 6 months.
- Patient has an active biliary duct disease or a history of Sphincter of Oddi dysfunction.
- Patient has a history of gluten enteropathy.
- Patient has a history of lactose intolerance as assessed by response to diet.
- Patient has a current or previous diagnosis of neoplasia (except non-GI neoplasia in complete remission ?5 years, squamous and basal cell carcinomas and cervical carcinoma in situ).
- Patient has a history of ectopic endometriosis.
- Patient has a history of positive tests for ova or parasites, or clostridium difficile toxin or occult blood in the stool in the previous 6 months.
- Relevant changes in dietary habits, lifestyle, or exercise regimen in the previous 2 months. NOTE: dietary habits, lifestyle and exercise regimen should be maintained for the duration of the study.
- Use of prohibited concurrent medication within the previous month, namely: Antibiotics (4 months in the case of rifaximin); 5-HT3 antagonist alosetron.
- Use of prohibited concurrent medication in the previous 7 days namely (see protocol for details): Antimuscarinic drugs; Drugs enhancing GI motility such as prokinetic agents and other stimulants of GI contractility drugs, laxatives, or anti-diarrhoeal agents (except for loperamide, please refer to inclusion criterion No.12); Analgesic drugs (opioids or non-steroidal anti-inflammatory drugs). NOTE: short term use of paracetamol is allowed for max 2 consecutive days; Fibre products and herbal preparations; Antidepressants; Benzodiazepines. |
NOTA: se debe prestar especial consideración a las pacientes que presenten cualquier señal de alarma (por ejemplo, fiebre, hemorragia rectal [excepto hemorroides], pérdida de peso involuntaria, anemia) para excluir cualquier enfermedad GI orgánica.
1. Pacientes masculinos.
2. Pacientes con un diagnóstico de SII con un subtipo de estreñimiento, SII mixto o SII sin subtipo (de acuerdo con los criterios de Roma III).
3. Pacientes que se hayan sometido a una intervención quirúrgica que cumpla alguno de los siguientes criterios:
a) cirugía de colon o cirugía abdominal mayor, es decir, cirugía bariátrica y cirugía estomacal, cirugía del intestino delgado/grueso o cirugía de grandes vasos abdominales (excepto apendicectomía, histerectomía, colecistectomía, cesárea o cirugía laparoscópica).
b) Cualquier otra cirugía abdominal mayor en el transcurso de los 6 meses previos.
4. Tener programado o previsto someterse a una intervención de cirugía mayor en cualquier momento del estudio.
5. Pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias intestinales, diverticulosis con complicaciones (es decir, diverticulitis), colitis isquémica, colitis microscópica.
6. Pacientes con antecedentes de alteraciones orgánicas del tracto GI, obstrucción intestinal, estenosis, megacolon tóxico, perforación GI, retención fecal, banda gástrica, adhesiones o deterioro de la circulación intestinal (por ejemplo, enfermedad aortoilíaca).
7. Pacientes con antecedentes de pancreatitis de cualquier etiología, colecistitis o de cálculos sintomáticos en la vesícula biliar en los 6 meses previos.
8. Pacientes con enfermedad activa de la vía biliar o antecedentes de disfunción del esfínter de Oddi.
9. Pacientes con antecedentes de enteropatía por gluten.
10. Pacientes con antecedentes de intolerancia a la lactosa, de acuerdo con la respuesta demostrada a la dieta.
11. Pacientes con diagnóstico actual o previo de neoplasia (excepto las neoplasias no GI en remisión completa durante ? 5 años, y los casos de carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales y carcinoma de cuello uterino in situ).
12. Pacientes con antecedentes de endometriosis ectópica.
13. Pacientes con antecedentes de resultados positivos para huevos o parásitos, o toxinas de clostridium difficile, o sangre oculta en las heces, en los 6 meses previos.
14. Pacientes con antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
15. Pacientes con antecedentes de un episodio cardiovascular, incluidos ictus, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva (clase > 2 de acuerdo con los criterios NYHA) o accidente isquémico transitorio en los 6 meses previos.
16. Pacientes con hipertensión no controlada, definida como tensión arterial sistólica > 180 mm Hg o tensión arterial diastólica > 100 mm Hg.
17. Pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente.
18. Pacientes con trastornos psiquiátricos o neurológicos graves.
19. Pacientes con una enfermedad inestable que pueda comprometer las evaluaciones de la eficacia y seguridad requeridas de acuerdo con este estudio y/o que pueda requerir algún cambio en las medicaciones concomitantes.
20. Pacientes con antecedentes de alteraciones de la función tiroidea. Las pacientes podrán ser candidatas a participar en el estudio si llevan realizando una terapia sustitutiva estable con hormona tiroidea desde al menos 2 meses.
21. Pacientes con indicios de una enfermedad hepática clínicamente significativa, definida por unos valores de alanina aminotransferasa (ALT) o de aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad, o por una concentración de bilirrubina total > 3 mg/dl (> 51,3 mmol/l), con la excepción del síndrome de Gilbert, o una concentración de albúmina < 2,8 g/dl durante el período de selección.
22. Pacientes con insuficiencia renal intensa (tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min/1,73 m2, calculada de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault, ajustada en función del área de superficie corporal [ASC]) durante el período de selección.
23. Pacientes con indicios de anemia, confirmada por una concentración de hemoglobina < 9 g/dl durante el período de selección.
24. Cambios relevantes en los hábitos dietéticos, el estilo de vida o el grado de ejercicio en los 2 meses previos. NOTA: los hábitos dietéticos, el estilo de vida y el grado de ejercicio deberán mantenerse igual durante la duración del estudio.
[Ver criterios 25 a 32 en protocolo] |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint:
Weekly response for abdominal pain intensity AND stool consistency over 12 weeks of treatment in at least 50% of the weeks of treatment (6 out of 12 weeks). The patient will be considered a weekly responder if she meets BOTH of the following criteria in the same week:
Abdominal pain response: decrease in weekly average of worst abdominal pain score in the past 24 hours of at least 30% compared with baseline (2-week Run-in period);
NOTE: ?Worst abdominal pain score in the past 24 hours? hereafter will be called ?abdominal pain intensity?.
Stool consistency response: decrease of at least 50% in the number of days per week with at least one stool that has a consistency of Type 6 or 7 compared with baseline (2-week Run-in period). |
Respuesta semanal relativa a la intensidad del dolor abdominal Y la consistencia de las deposiciones durante 12 semanas de tratamiento (en al menos el 50% de las semanas de tratamiento [6 de 12 semanas]). Se considerará que las pacientes han tenido respuesta en una semana si cumplen los DOS siguientes criterios en esa misma semana:
- Respuesta relativa al dolor abdominal: disminución de al menos el 30% en la puntuación semanal media relativa al dolor abdominal más intenso experimentado en las 24 horas previas, en comparación con el período basal (período de preinclusión de 2 semanas);
NOTA: en adelante, la ?puntuación del dolor abdominal más intenso experimentado en las 24 horas previas? se denominará ?intensidad del dolor abdominal?.
- Respuesta referente a la consistencia de las deposiciones: disminución de al menos el 50% respecto al período basal (período de preinclusión de 2 semanas), en relación con el número de días por semana con al menos una deposición que presente una consistencia de tipo 6 o 7. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weekly response over 12 weeks of treatment. |
| Respuesta semanal durante 12 semanas de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Weekly response for abdominal pain intensity over 12 weeks of treatment in at least 50% of the weeks of treatment (6 out of 12 weeks). The patient will be considered a weekly responder as defined in the primary endpoint in terms of abdominal pain intensity.
? Weekly response for stool consistency over 12 weeks of treatment in at least 50% of the weeks of treatment (6 out of 12 weeks). The patient will be considered a weekly responder as defined in the primary endpoint in terms of stool consistency.
? Weekly abdominal pain responder, defined as a patient with a decrease versus baseline (2-week Run-in period) of at least 30 % in the weekly average of abdominal pain intensity from Randomisation until the end of week 12. Additionally the same endpoint will be considered with the thresholds of 40% and 50%.
? Weekly stool consistency responder defined as a patient with a decrease versus baseline (2-week Run-in period) of at least 50% in the number of days per week with at least one stool that has a consistency of Type 6 or 7 from Randomisation until the end of week 12.
? Weekly Response for relief of overall IBS signs and symptoms over 12 weeks of treatment in at least 50% of the weeks of treatment (6 out of 12 weeks). The patient will be considered a weekly responder if she has an IBS degree-of-relief equal to ?Completely relieved/improved? or ?Considerably relieved/improved?.
? Evaluation of rebound effect by comparison between average abdominal pain intensity and stool consistency during the 4-week RW treatment period and baseline (2-week Run-in period) in patients who are re-randomised to placebo after being treated with ibodutant.
? Change in IBS-SSS from baseline (Visit 3) after 12-week double-blind treatment period and 4-week RW treatment period.
? Change of weekly average for each week during the 12-week double-blind treatment period and the 4-week RW treatment period versus baseline (2-week Run-in period) of specific symptoms of IBS-D i.e.:
-Abdominal pain intensity.
-Abdominal discomfort intensity.
-Abdominal bloating intensity.
-Stool urgency intensity.
-Stool incontinence episodes.
-Stool frequency.
-Abdominal pain-free days.
-Stool consistency score. |
? Respuesta semanal referente a la intensidad del dolor abdominal durante 12 semanas de tratamiento (al menos en el 50% de las semanas de tratamiento [6 de 12 semanas]). Se considerará que las pacientes han tenido respuesta en una semana si cumplen los requisitos del criterio principal de valoración, en relación con la intensidad del dolor abdominal.
? Respuesta semanal relativa a la consistencia de las deposiciones durante 12 semanas de tratamiento (al menos en el 50% de las semanas de tratamiento [6 de 12 semanas]). Se considerará que las pacientes han respondido en una semana si cumplen los requisitos del criterio principal de valoración, en relación con la consistencia de las deposiciones.
? Pacientes que hayan respondido semanalmente en relación con el dolor abdominal (es decir, pacientes que presenten una disminución de al menos el 30% en la intensidad semanal media del dolor abdominal, en comparación con el período basal [período de preinclusión de 2 semanas], desde la aleatorización hasta el final de la semana 12). Adicionalmente, este mismo criterio de valoración se considerará con valores liminares del 40% y del 50%.
? Pacientes que hayan respondido semanalmente en relación con la consistencia de las deposiciones, es decir, pacientes que presenten una disminución de al menos el 50% respecto al período basal (período de preinclusión de 2 semanas), en relación con el número de días por semana con al menos una deposición que tenga una consistencia de tipo 6 o de tipo 7, desde la aleatorización hasta el final de la semana 12.
? Respuesta semanal en relación con el alivio de los signos y síntomas globales del SII durante 12 semanas de tratamiento (al menos en el 50% de las semanas de tratamiento [6 de 12 semanas]). Se considerará que las pacientes han respondido semanalmente si presentan un grado de alivio del SII equivalente a un/a "alivio/mejoría completa? o a un/a ?alivio/mejoría considerable?.
? Evaluación del efecto rebote, para lo que se comparará la intensidad media del dolor abdominal y la consistencia de las deposiciones durante el período de retirada aleatorizada del tratamiento de 4 semanas y el período basal (período de preinclusión de 2 semanas), en pacientes que hayan sido aleatorizadas a placebo tras haber recibido tratamiento con ibodutant.
? Variación observada en el cuestionario IBS-SSS respecto al período basal (visita 3), tras el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas y el período de retirada aleatorizada del tratamiento de 4 semanas.
? Variación de los valores semanales medios de cada semana, respecto a los valores basales (período de preinclusión de 2 semanas), durante el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas y el período de retirada aleatorizada del tratamiento de 4 semanas, en relación con síntomas específicos del SII-D, es decir:
- Intensidad del dolor abdominal.
- Intensidad de las molestias abdominales.
- Intensidad de la distensión abdominal.
- Intensidad del tenesmo rectal.
- Episodios de incontinencia fecal.
- Frecuencia de las deposiciones.
- Días sin dolor abdominal.
- Puntuación relativa a la consistencia de las deposiciones. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| weekly or as per protocol. |
| Semanalmente o por protocolo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| France |
| Italy |
| Romania |
| Czech Republic |
| Germany |
| Spain |
| Poland |
| Russian Federation |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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