Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial to Evaluate the Protective Efficacy and Safety of a Therapeutic Vaccine, ASP0113, in Cytomegalovirus (CMV)-Seropositive Recipients Undergoing Allogeneic, Hematopoietic Cell Transplant (HCT)
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Summary
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EudraCT number |
2013-000903-18 |
Trial protocol |
SE DE BE ES |
Global end of trial date |
01 Mar 2022
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
27 Oct 2022
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First version publication date |
03 Oct 2018
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
0113-CL-1004
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01877655 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Astellas Pharma Global Development US
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Sponsor organisation address |
1 Astellas Way, Northbrook, United States,
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Public contact |
Clinical Trial Disclosure, Astellas Pharma Global Development US, 001 800-888-7704 ex 5473, astellas.resultsdisclosure@astellas.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Disclosure, Astellas Pharma Global Development US, 001 800-888-7704 ex 5473, astellas.resultsdisclosure@astellas.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
28 Sep 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 Sep 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
01 Mar 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to evaluate efficacy of ASP0113 compared with placebo as measured by a primary composite endpoint of overall mortality and cytomegalovirus end organ disease (CMV EOD) through 1 year posttransplant and to evaluate safety of ASP0113 in participants undergoing allogeneic hematopoietic cell transplant (HCT).
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Protection of trial subjects |
This clinical study was written, conducted and reported in accordance with the protocol, International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines, and applicable local regulations, including the European Directive 2001/20/EC, on the protection of human rights, and with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki. Astellas ensures that the use and disclosure of protected health information (PHI) obtained during a research study complies with the federal, national and/or regional legislation related to the privacy and protection of personal information.
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Background therapy |
All concomitant medications and therapies administered from 30 days prior to transplant through 30 days after the last dose of study drug were recorded on the eCRF. From 31 days after the last dose of study drug through 1 year posttransplant, concomitant medications and therapies associated with all events required adjudication. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 Sep 2013
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
54 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 75
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 170
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Worldwide total number of subjects |
514
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EEA total number of subjects |
237
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
431
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From 65 to 84 years |
83
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 514 participants were enrolled across 11 countries. At least 30% of enrolled participants had CMV seronegative donor and underwent allogeneic HCT. After primary study period (day 365) 326 participants entered the long-term follow-up period and were monitored for 5.5 years post-transplant for long-term safety. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Screening assessment occurred from 30 to 5 days before transplant. Participants who met the inclusion and none of the exclusion criteria were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either ASP0113 or placebo. The randomization to treatment was stratified by donor-recipient relatedness and by donor CMV serostatus. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Study drug assignment was blinded to all site staff except the pharmacist, designated staff and the unblinded administrator.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 1 mL of 5 mg/mL of matching placebo via intramuscular injection in the deltoid muscle alternating sides with each dose on days -14 to -3 pretransplant, 14 to 40, 60, 90 and 180 in relation to the day of transplant (Day 0). | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
Participants received matching placebo in 2-mL vials containing phosphate-buffered saline.
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Arm title
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ASP0113 5mg | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 1 mL of 5 mg/mL of ASP0113 via intramuscular injection in the deltoid muscle alternating sides with each dose on days -14 to -3 pretransplant, 14 to 40, 60, 90 and 180 in relation to the day of transplant (Day 0). | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ASP0113
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intramuscular use
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Dosage and administration details |
Participants received ASP0113 in single-dose 2-mL vials containing 1.3 mL of 5 mg/mL ASP0113.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received 1 mL of 5 mg/mL of matching placebo via intramuscular injection in the deltoid muscle alternating sides with each dose on days -14 to -3 pretransplant, 14 to 40, 60, 90 and 180 in relation to the day of transplant (Day 0). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ASP0113 5mg
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Reporting group description |
Participants received 1 mL of 5 mg/mL of ASP0113 via intramuscular injection in the deltoid muscle alternating sides with each dose on days -14 to -3 pretransplant, 14 to 40, 60, 90 and 180 in relation to the day of transplant (Day 0). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received 1 mL of 5 mg/mL of matching placebo via intramuscular injection in the deltoid muscle alternating sides with each dose on days -14 to -3 pretransplant, 14 to 40, 60, 90 and 180 in relation to the day of transplant (Day 0). | ||
Reporting group title |
ASP0113 5mg
|
||
Reporting group description |
Participants received 1 mL of 5 mg/mL of ASP0113 via intramuscular injection in the deltoid muscle alternating sides with each dose on days -14 to -3 pretransplant, 14 to 40, 60, 90 and 180 in relation to the day of transplant (Day 0). | ||
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End point title |
Percentage of Participants With Composite of All-Cause Mortality and Adjudicated Cytomegalovirus End Organ Disease (CMV EOD) Through 1 Year Post Transplant | |||||||||||||||||||||
End point description |
This was the composite of all-cause mortality and adjudicated CMV EOD through 1 year posttransplant, The CMV EOD was assessed by the independent and blinded adjudication committee, which counted events that were observed up to day 380 from transplantation. Deaths that occurred up to day 365 from transplant were also counted.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first study dose injection (Day -14 to -3 prior to transplant) up to one year post study drug injection (Day 365)
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Statistical analysis title |
All-Cause Mortality and Adjudicated CMV EOD | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis was completed using the Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test at the 1-sided 5% level stratified by use of antithymocyte globulin (ATG) and by receipt of a kidney from a living or deceased donor.
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Comparison groups |
Placebo v ASP0113 5mg
|
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Number of subjects included in analysis |
501
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.205 [1] | |||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.27
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.87 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.85 | |||||||||||||||||||||
| Notes [1] - P-value based on CMH general association test stratified by donor-recipient relatedness and donor CMV serostatus. |
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End point title |
Percentage of Participants With Protocol-Defined CMV Viremia Through 1 Year Posttransplant | ||||||||||||
End point description |
Protocol-defined CMV viremia was defined as a CMV plasma viral load ≥1000 IU/mL as assessed by the central laboratory. Rate was based on cumulative incidence function estimated at 1 year. The central laboratory had the lower limit of quantification [LLOQ] for CMV viral load assessment, so when the viral load was below the LLOQ the actual viral load reading was not possible and was denoted as ≤LLOQ. If participant had any CMV viral load assessments greater than the LLOQ it was classified as viremic.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first study dose injection (Day -14 to -3 prior to transplant) up to one year post study drug injection (Day 365)
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Statistical analysis title |
CMV Viremia Through 1 Yr Posttransplant | ||||||||||||
Statistical analysis description |
CMV viremia was defined by the protocol as CMV plasma viral load ≥ 1000 IU/mL as assessed by the central laboratory. The 95% CI was based on cumulative incidence function CMV viremia rate at 1 year.
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Comparison groups |
Placebo v ASP0113 5mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
501
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.748 [2] | ||||||||||||
Method |
Cox Proportional Hazard Model | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.96
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.76 | ||||||||||||
upper limit |
1.22 | ||||||||||||
| Notes [2] - P-value based on cox proportional hazard model (ASP0113 v placebo) with treatment & randomization strata adjusted for death as a competing risk. |
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End point title |
Percentage of Participants With Adjudicated CMV-Specific Antiviral Therapy (AVT) Through 1 Year Posttransplant | ||||||||||||
End point description |
The CMV-specific AVT use was adjudicated by the independent and blinded committee. When the CMV-specific AVT was initiated, a central CMV viral load was obtained weekly until it was discontinued. Participants without any CMV-specific AVT events were censored on the last study evaluation.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
From first study dose injection (Day -14 to -3 prior to transplant) up to one year post study drug injection (Day 365)
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Statistical analysis title |
CMV-Specific Antiviral Therapy (AVT) Through 1 Yr | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Time to first adjudicated CMV-specific therapy was defined as time to the start of AVT for CMV viremia. CMV-specific AVT was determined by the adjudication committee.
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Comparison groups |
Placebo v ASP0113 5mg
|
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Number of subjects included in analysis |
501
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.888 [3] | ||||||||||||
Method |
Cox Proportional Hazard Model | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.02
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.8 | ||||||||||||
upper limit |
1.29 | ||||||||||||
| Notes [3] - P-value based on cox proportional hazard model (ASP0113 v placebo) with treatment & randomization strata adjusted for death as a competing risk. |
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End point title |
Percentage of Participants With a Composite Endpoint of Protocol-defined CMV Viremia and Adjudicated CMV-Specific AVT Use | ||||||||||||
End point description |
Protocol-defined CMV Viremia was as CMV plasma viral load ≥ 1000 IU/mL as assessed by the central laboratory. The CMV-specific AVT was determined by the adjudication committee. Participants with no posttransplant viral load data were excluded from the analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first study dose injection (Day -14 to -3 prior to transplant) up to one year post study drug injection (Day 365)
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Statistical analysis title |
Composite of CMV Viremia and Adjudicated CMV-AVT | ||||||||||||
Statistical analysis description |
CMV viremia was defined by the protocol as CMV plasma viral load ≥ 1000 IU/mL as assessed by the central laboratory. CMV-specific AVT was determined by the adjudication committee. Patients with no posttransplant viral load data were excluded from the analysis.
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Comparison groups |
Placebo v ASP0113 5mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
501
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.802 [4] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.05
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.73 | ||||||||||||
upper limit |
1.51 | ||||||||||||
| Notes [4] - P-value based on CMH general association test stratified by donor-recipient relatedness and donor CMV serostatus. |
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End point title |
Percentage of Participants With First Occurrence of Adjudicated CMV-specific AVT or Adjudicated Diagnosis of CMV EOD After Study Drug First Injection Through 1 Year Posttransplant | ||||||||||||
End point description |
Rate was based on cumulative incidence function estimate at 1 year. Time to first CMV-specific AVT was defined as time to the start of AVT for CMV viremia or CMV EOD. CMV-specific AVT and EOD were determined by the adjudication committee. This endpoint was a composite endpoint based on the independent adjudication committee assessments of CMV-specific AVT and CMV EOD.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first study dose injection (Day -14 to -3 prior to transplant) up to one year post study drug injection (Day 365)
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Statistical analysis title |
Rate of Adjudicated CMV AVT or CMV EOD | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Time to first CMV-specific AVT defined as time to the start of AVT for CMV viremia or CMV EOD. CMV-specific AVT and EOD were determined by the adjudication committee. Rate based on cumulative incidence function estimate at 1 year.
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Comparison groups |
Placebo v ASP0113 5mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
501
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.928 [5] | ||||||||||||
Method |
Cox Proportional Hazard Model | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.01
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.8 | ||||||||||||
upper limit |
1.28 | ||||||||||||
| Notes [5] - P-value based on cox proportional hazard model (ASP0113 v placebo) with treatment & randomization strata adjusted for death as a competing risk. |
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End point title |
All-Cause Mortality at 1 Year Posttransplant | ||||||||||||
End point description |
All-cause mortality through 1-year post-transplantation summary included all deaths and unknown survival status. For the known deaths, the adjudication committee assessed results and summarized them according to the following category: Mortality due to the participant’s primary disease, and Mortality due to causes unrelated to the participant’s primary disease. Participants with unknown survival status at 1 year were considered dead for this analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first study dose injection (Day -14 to -3 prior to transplant) up to one year post study drug injection (Day 365)
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Statistical analysis title |
All-Cause Mortality at 1 Year | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Participants with unknown survival status at 1 year were considered dead for this analysis.
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Comparison groups |
Placebo v ASP0113 5mg
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
501
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.393 [6] | ||||||||||||
Method |
Cox Proportional Hazards Model | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.18
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.81 | ||||||||||||
upper limit |
1.73 | ||||||||||||
| Notes [6] - P-value based on cox proportional hazards model parameter estimate for the treatment effect. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Number of Deaths: Baseline up to 5.5 years post transplant.
Adverse Events: From first dose of study drug up to 30 days after last dose of study drug (Day 365).
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Adverse event reporting additional description |
TEAE was defined as an AE observed after the first dose of study drug injection through Day 365 and within 30 days of the last dose of study drug. Drug-related TEAE was defined as any TEAE with possible relationship to study treatment as assessed by the investigator. AE data was not planned to be collected during the long-term follow-up period.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16
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Reporting groups
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Reporting group title |
ASP0113 5mg
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Reporting group description |
Participants received 1 mL of 5 mg/mL of ASP0113 via intramuscular injection in the deltoid muscle alternating sides with each dose on days -14 to -3 pretransplant, 14 to 40, 60, 90 and 180 in relation to the day of transplant (Day 0). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received 1 mL of 5 mg/mL of matching placebo via intramuscular injection in the deltoid muscle alternating sides with each dose on days -14 to -3 pretransplant, 14 to 40, 60, 90 and 180 in relation to the day of transplant (Day 0). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 Oct 2013 |
The changes include: Removal of all language referencing the donor sub-study. Added to Inclusion Criteria No. 10: clarification that male subjects and their female spouse/partners who are of child bearding potential must be using diaphragms or condoms starting at Screening and continue thought the treatment period and for 90 days after the final study drug administration. Added details to Exclusion Criteria No. 10: the components of the vaccine aminoglycoside antibiotics (kanamycin and the like used for the vaccine production). Added to Exclusion Criteria No. 13: Other subjects considered ineligible by the investigator/sub-investigator. Removal of all language referencing the Home Health Care (HHC) provider and procedures. Added a detailed table to show the time ranges of the specific examinations, observations, etc. Removal of specific language referencing portions of the PGx sub-study procedures that will not be followed in Japan. Removal of references that study drug should be returned to the sponsor or depot. Removed references to drug may be destroyed at the study center. Added that the head of the study drug store manager should take responsibility for the accountability, storage, inventory, reconciliation and returns. Removed the option to have others designated by the Sponsor perform subject unblinding. Revised SAE reporting contact information. Revised who is responsible for submitting expedited reports to the Japanese authorities. Revised that the investigator will report SAEs to the head of the study center and ensure reporting to JUTOKUNA YUUGAIJISHOU. Responsibilities of the investigator were added to judge when the follow up of an SAE is no longer necessary. Responsibilities of the study center head were added with regards to obtaining and reporting new information on serious and unexpected adverse reactions. Added in the always report as serious list to the study appendices. |
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01 Oct 2013 |
The changes include: Added additional actions for the investigator to take when they do not follow the protocol for medically inevitable reasons in order to avoid urgent risks for subjects. Deleted the rest of world confidentiality language and added Japan confidentiality language. Deleted the rest of world publication language and added Japan publication language. Deleted the rest of world insurance language and procedures and added Japan insurance language. |
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28 Mar 2014 |
The changes include: Added Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) as an acceptable procedure to determine HCT-CI criteria. Revised language to indicate that the first dose of study drug can now be administered within 72 hours prior to the start of conditioning therapy.Added language to state that the platelet count must be greater than or equal to 50,000 mm3 within 3 days prior to all study drug injections, and added clarification that results must be converted to SI units. Added language for donating peripheral stem cells prior to the initiation of mobilization therapy (eg G-CSF) for the purpose of donor blood sample collection.Added criteria and methods language regarding the planned futility analyses.Added language to Inclusion Criteria 4 to state acceptable allelles crossmatch typing.Added language to Inclusion Criteria 6 (g)(i) to specify how refractory anemia is defined. Removed Wingard reference. Added language allowing serum pregnancy testing at Screening and subsequent testing days. Specified that the birth control requirement is for heterosexually active participants. Movedlanguage regarding acceptable forms of birth control to another inclusion criterion and increased the duration of birth control use while in the study. Added language regarding acceptable forms of birth control and male sterilization and increased duration of birth control use while in the study.Revised language to increase duration of birth control use while in the study. Revised the HCT-CI score to exclude subjects that have a comorbidity score of ≥ 4. Specified Polymerase Chain Reaction (PCR) as the type of hepatitis C RNA. Added a statement to clarify components used in manufacturing of the vaccine, kanamycin. Added that cord transplants and haploidentical transplant subjects are excluded because they are expected to have reduced response to ASP0113. Added that subjects with a platelet count of less than 50,000 mm3 within 3 days prior to randomization are excl |
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28 Mar 2014 |
The changes include: Added that subjects with aplastic anemia or multiple myeloma are excluded. In the Treatment and Study Discontinuation Section, added the criteria that subjects that fail to receive one or more doses of study drug after the first injection but are able to continue in the trial, should not be terminated. Also, included the criteria to allow the PI to use their medical discretion in determining whether a subject should continue with study drug treatment and/or the study. In the Treatment Only Discontinuation Section, added criteria regarding anaphylaxis, seizure, and participation in other interventional trials. Also revised language to clarify follow-up visit requirements for safety reporting purposes. Added instructions of the process for subjects that receive at least one dose of study drug, but do not complete the vaccination regimen. Added language stating that intravenous dose of Aciclovir may be rounded up to the nearest 100 mg. Revised value for the protocol-defined CMV viral load to 1000 IU/mL. a) Revised and added language to allow the Screening visit and Visit 2 to occur on the same day, b) allow the use of local laboratory results to determine eligibility at the Screening Visit,and c) to outline the rescreen/repeat lab parameters during the Screening Period. Added language to state that Screening safety laboratory assessments are to be completed by the local laboratory and beginning at Visit 2, all laboratory assessment are to be completed by the central laboratory. Added row to Table 1 for Karnofsky Performance scale and text to clearly state this will be assessed at Visits 2, 5, 7, 9, 11, 13, and 14. Increased the window to ± 4 days for the CMV & GVHD assessments on Day 7/Week 1(A1). Added a window of ± 10 minutes for vital signs and reactogenicity evaluations done 60 minutes after injection. Revised language regarding length of time concomitant medication information will be captured after the last administration of study drug. |
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28 Mar 2014 |
The changes include: Removed the optional Abbott whole blood sub-study. Added additional data points to be collected regarding transplant information, such as volume infused, donor race and ethnicity. Added language regarding SAE reporting requirements during the long-term follow-up period. Added language regarding non-clinical data. Clarify by what method the vaccine schedule was determined. Removed first bullet regarding an exploratory analysis and revised language in appendix. Added language to indicate current regulatory status of the Abbott device being used for CMV viral load testing. Removed language related to how to record the grade of GVHD and added a bullet to indicate how to assess chronic GVHD. Added language to indicate how to capture the day of engraftment. Revised language to indicate the information that will be collected by the site on the HEA. Total blood volume to be collected for the study is increased. Added language to include the Data Monitoring Committee’s responsibilities and planned futility analysis. Revised language for the potential of additional components to be incorporated into the composite endpoint. Added reference and include table of protocol defined definitions of comorbidities for the HCT-Comorbidity Index. Revised definition of CMV Retinitis diagnosis to include in vitreous fluid by culture or PCR. Revised language to remove the last sub-bullet in the list regarding all cause mortalities excluding the expected adverse drug reactions (ADRs) with a fatal outcome. |
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20 May 2014 |
The changes include: Section III – List of Abbreviations and Key Terms-Added MUGA Multi Gated Acquisition Scan Modified HCT-CI Score- Amended to "The subject’s Modified HCT-CI score should must be determined during the Screening period using the history and laboratory results obtained on the day of Screening. Pulmonary function tests (PFTs), multi gated acquisition scans (MUGAs), and/or echocardiograms performed within 6 months (180 days) prior to Screening can be used for scoring pulmonary and cardiac comorbidities."Modified HCT-CI Comorbidity Definitions and Scores - Amended to"*Pulmonary function tests (PFTs), multi gated acquisition scans (MUGAs), and/or echocardiograms performed within 6 months (180 days) prior to Screening may be used for scoring pulmonary and cardiac comorbidities." When assessing Renal function, to convert creatinine from micromoles per liter (Umole/L) to milligrams per deciliter (mg/dL), divide micromoles per liter by 88.4 (Umole/L ÷ 88.4 = mg/dL). The definitions for each comorbidity based on definitions published by Sorror in 2013 are provided below: Protocol Defined Definitions of Comoribidities for the HCT-Comorbidity Index. Arrhythmia (score 1): Any type of arrhythmia that has necessitated the delivery of a specific anti-arrhythmia treatment at any time in the patient’s past medical history. A score is assigned even if the patient was in normal sinus rhythm at the time of data acquisition or at the landmark date. No score is assigned to transient arrhythmias that never required treatment. |
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04 Dec 2015 |
The changes include: Parts 1 and 2 of the study design are merged into a single 1-part study. Composite endpoint of overall mortality and cytomegalovirus (CMV) end organ disease (EOD) through 1 year post-transplant will be assessed as a primary endpoint. Incidence of grade 3 treatment-emergent infections other than CMV and Time to Grade 3 treatment emergent infections other than CMV were reclassified from secondary to exploratory endpoints. Clarity provided regarding discontinuation subjects who are enrolled in the study and for whom study treatment is permanently discontinued prematurely for any reason. Specify that approximately 500 subjects will be enrolled and receive study drug in the study. Specify that with respect to incidence of other efficacy-related clinical outcomes, subjects with insufficient data to determine status will be assumed to have had the event in question. |
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04 Aug 2016 |
The changes include: All women < 50 years of age who are not documented to be surgically sterile must have a negative urine or serum pregnancy test at screening and prior to each dose. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| In Oct 2014 data monitoring committee informed Astellas of the results of the first futility analysis. The FDA considered data for 68 participants included in futility analysis compromised and asked that it is not included in final efficacy analysis. | |||
