| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent Epithelial Ovarian Carcinoma |
| Carcinoma ovarico epiteliale ricorrente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent Ovarian Carcinoma |
| Carcinoma ovarico ricorrente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066697 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary study objective is:
To evaluate the efficacy of maintenance therapy with single-agent PankoMab-GEX™ compared to placebo as assessed by progression free survival (PFS) following chemotherapy in patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma.
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L’obiettivo primario dello studio è:
Valutare l’efficacia della terapia di mantenimento con PankoMab-GEX™ come agente singolo rispetto al placebo in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) in seguito a chemioterapia in pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale ricorrente.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary study objectives are:
- To evaluate the efficacy of PankoMab-GEX™ compared to placebo as assessed by patient survival and tumor response related criteria/parameters.
- To evaluate the safety of maintenance therapy with single-agent PankoMab-GEX™ compared to placebo.
- To evaluate the quality of life (QoL) and other health and health-economy related outcomes.
- To evaluate potential efficacy and safety correlations of the tumor-specific epitope TA-MUC1 immuno-histochemical (IHC) score in the tumor tissue samples, soluble TA-MUC1 serum levels, serum pharmacokinetic (PK), pharmacodynamic (PD), genotyping regarding Fcγ receptor status and potentially disease- or pathway-related parameters during maintenance therapy with single-agent PankoMab-GEX™ or placebo.
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Gli obiettivi secondari dello studio sono:
• valutare l’efficacia di PankoMab-GEX™ rispetto al placebo in termini di sopravvivenza delle pazienti e parametri/criteri legati alla risposta tumorale.
• valutare la sicurezza della terapia di mantenimento con PankoMab-GEX™ come agente singolo rispetto al placebo.
• valutare la qualità della vita (QoL) ed altri esiti relativi allo stato di salute ed all’economia sanitaria.
valutare potenziali correlazioni in termini di efficacia e sicurezza del punteggio immunoistochimico (IHC) dell’epitopo tumorale specifico TA-MUC1 nei campioni del tessuto tumorale, livelli sierici di TA-MUC1 solubile, farmacocinetica (PK) sierica, farmacodinamica (PD), genotipizzazione dello stato del recettore Fcγ e potenziali parametri associati alla patologia o al percorso durante la terapia di mantenimento con PankoMab-GEX™ come agente singolo o placebo.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patients over or equal to 18 years of age.
2. Histologically confirmed, TA-MUC1 positive, recurrent epithelial ovarian carcinoma.
3. Availability of tumor tissue samples (slices or block) for immune-histological confirmation of TA-MUC1 status (tissue samples may also be stored for other further specified biomarker assessments).
4. Patients should have received at least 2 lines but not more than 4 lines of chemotherapy prior to start of maintenance treatment.
5. Documented response to or stable disease following the most recent line of chemotherapy (any regimen and duration in accordance with local or international guidelines or within independent ethics committee [IEC] approved studies) and received last dose of said chemotherapy maximum 5 weeks prior to randomization (response to prior chemotherapy is defined as a partial/complete response according to radiological response criteria and/or a confirmed decline in tumor marker CA125 ≥50% from the pretreatment value for patients who have a pretreatment value ≥2 x the upper limit of normal [ULN]; stable disease is defined as stable disease according to radiological response criteria with a confirmed lack of increase in tumor marker CA125 from the pretreatment value for patients who have a pretreatment value ≥2 x ULN and no clinical progression). CA125 prior to randomization must be below ULN or CA125 levels must not increase >15% within a time frame >7 days if above ULN.
6. Treatment-free interval of maximum12 months immediately preceding the chemotherapy to which the patient has just responded.
7. Sensitive or resistant to the most recent platinum-based chemotherapy preceding the chemotherapy to which the patient has just responded (sensitive is thereby defined as a recurrence of disease >6 to ≤12 months after end of platinum-based chemotherapy and resistant is defined as a recurrence of disease ≤6 months after the end of platinum-based chemotherapy).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤1.
9. Recovered from all chemotherapy-related toxicities to grade 1 or grade 0 according to the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0, with the exception of alopecia (any grade) and peripheral neuropathy (≤grade 2).
10. Adequate bone marrow and hepatic function at Screening:
- Hemoglobin over or equal to 9 g/dL
- White blood cell count over or equal to 3.0 × 109/L
- Absolute neutrophil count over or equal to 1.5 × 109/L
- Platelet count over or equal to 100 × 109/L
- Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase <3 × ULN (<5 × ULN in case of liver metastases)
- Bilirubin <1.5 × ULN (<3 × ULN in case of liver metastases)
- Creatinine <1.5 × ULN.
11. Any patient with childbearing potential (i.e., not surgically sterile or postmenopausal for >1 year) must use highly effective contraceptives with a Pearl index <1% according to the Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals (CPMP/ICH/286/95) of the European Medicines Agency (EMA). (Note: although pregnancy is unlikely to occur in this patient population, any patient with childbearing potential will be withdrawn from the study in the event of pregnancy).
12. Life expectancy >3 months.
13. Ability and willingness to give written informed consent.
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1. Pazienti donne di età >=18 anni.
2. Carcinoma ovarico epiteliale ricorrente TA-MUC1 positivo, confermato mediante analisi istologica.
3. Disponibilità di campioni di tessuto tumorale (fettine o blocco) per la conferma immunoistologica dello stato TA-MUC1 (i campioni di tessuto potranno venire inoltre conservati per ulteriori analisi relative a biomarker specifici).
4. Pazienti sottoposte ad almeno 2 ed in ogni caso non più di 4 cicli di chemioterapia prima della terapia di mantenimento.
5. Presenza di risposta documentata o malattia stabile in seguito all’ultimo ciclo di chemioterapia (indipendentemente dal regime e dalla durata, purché sia in linea con le linee guida locali o internazionali o nell'ambito di studi approvati da un comitato etico indipendente [IEC]), la cui ultima dose risalga a 5 settimane prima della randomizzazione (la risposta alla chemioterapia precedente viene definita come una risposta parziale/completa secondo i criteri di risposta radiologica e/o una riduzione confermata ≥50% del marker tumorale CA125 rispetto ai livelli pre-trattamento per pazienti il cui livello era pari a ≥2 x il limite normale superiore [ULN]. La malattia stabile viene definita sulla base dei criteri di risposta radiologica come conferma del mancato incremento del marker tumorale CA125 rispetto ai livelli pre-trattamento per pazienti il cui livello era pari a ≥2 x ULN, nonché in assenza di progressione clinica). I livelli di CA125 prima della randomizzazione dovranno essere inferiori all’ULN o, se dovessero essere superiori all’ULN, non dovranno aumentare >15% in un arco di tempo >7 giorni.
6. Intervallo libero dal trattamento di 12 mesi prima della chemioterapia in cui è stata osservata la risposta.
7. Sensibilità o resistenza all’ultima chemioterapia a base di platino prima della chemioterapia in cui è stata osservata la risposta (la sensibilità viene definite come malattia ricorrente da >6 fino a ≤12 mesi dalla conclusione della chemioterapia a base di platino; la resistenza viene definita come malattia ricorrente ≤6 mesi dalla conclusione della chemioterapia a base di platino).
8. Stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤1.
9. Recupero dalle tossicità associate alla chemioterapia fino al grado 1 o 0 secondo i criteri CTCAE (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi, Common Terminology Criteria for Adverse Events), versione 4.0, del National Cancer Institute (NCI), eccezion fatta per l’alopecia (qualsiasi grado) e la neuropatia periferica (≤grado 2).
10. Adeguata funzionalità epatica e del midollo osseo allo screening:
• Emoglobina 9 g/dl
• Conta leucocitaria 3,0 × 109/l
• Conta assoluta dei neutrofili 1,5 × 109/l
• Conta piastrinica 100 × 109/l
• Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi <3 × ULN (<5 × ULN in caso di metastasi epatiche)
• Bilirubina <1,5 × ULN (<3 × ULN in caso di metastasi epatiche)
• Creatinina <1,5 × ULN.
11. Le pazienti in età fertile (ovvero, non sottoposte a sterilizzazione chirurgica o in post-menopausa da >1 anno) dovranno utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci con un indice di Pearl <1% secondo la Nota orientativa sugli studi di sicurezza non clinici per la conduzione di sperimentazioni sugli esseri umani e l’autorizzazione all’immissione in commercio di prodotti farmaceutici (CPMP/ICH/286/95) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA). (Nota: sebbene le probabilità di una gravidanza siano molto basse in questa popolazione di pazienti, nel caso in cui dovesse insorgere una gravidanza, la paziente in questione verrà esclusa dallo studio).
12. Aspettativa di vita >3 mesi.
13. Capacità e disponibilità a sottoscrivere il consenso informato per iscritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Refractory to platinum-based chemotherapy (defined as remained progressive or became progressive under any previous platinum-based regimen).
2. Treatment-free interval of >12 months after the most recent antecedent platinum-based chemotherapy regimen.
3. Concomitant anti-tumor therapy or immunotherapy.
4. Treatment with monoclonal antibodies or investigational agents maximum 30 days before randomization (Note: prior anti-MUC1 therapy is not permitted at any time).
5. Limited field radiotherapy maximum 30 days before randomization (Note: extensive prior radiotherapy during or following the last line of chemotherapy is not permitted; radiotherapy prior to the last line of chemotherapy is permitted).
6. Prior allergic reaction to a monoclonal antibody, grade 3 infusion related reaction (IRR) or any grade 4 reaction to a monoclonal antibody.
7. Known sensitivity to any component of the test product.
8. Contraindication to the premedications used in this study (paracetamol/acetaminophen, H1 and/or H2 receptor antagonists, and steroids).
9. Clinical evidence of brain metastasis or leptomeningeal involvement.
10. Primary or secondary immune deficiency.
11. Clinically active infections >grade 2 using NCI CTCAE v4.0.
12. Active hepatitis B or C or infection with human immunodeficiency virus (HIV).
13. Myocardial infarction within 6 months prior to Screening.
14. Symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association grade 3 or 4), unstable angina pectoris within 6 months prior to Screening, significant cardiac arrhythmia or history of stroke or transient ischemic attack within 1 year prior to Screening.
15. Prior or planned major surgery within 30 days prior to randomization and/or incomplete recovery from prior surgery.
16. Concomitant use of systemic steroids, except for inhaled, topical or nasal application within 30 days prior to randomization (Note: steroids used for premedication are permitted).
17. Active drug or alcohol abuse.
18. Any uncontrolled medical condition that may put the patient at high risk during treatment with an investigational drug, including unstable diabetes mellitus, vena cava syndrome, or chronic symptomatic respiratory disease.
19. Pregnancy or lactation.
20. Legal incompetence, limited legal competence, or detainment in an institution for official or legal reasons.
21. Receipt of any other investigational medicinal product within the last 30 days before randomization or any previous PankoMab-GEXTM administration.
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1. Resistenza alla chemioterapia a base di platino (definita come resistenza rimasta o divenuta progressiva in seguito a cicli di chemioterapia precedenti a base di platino).
2. Intervallo libero dal trattamento superiore a 12 mesi in seguito all’ultimo ciclo di chemioterapia a base di platino.
3. Terapia antitumorale o immunoterapia concomitante.
4. Terapia a base di anticorpi monoclonali o prodotti sperimentali 30 giorni prima della randomizzazione (nota: verranno escluse tutte le pazienti sottoposte a precedente terapia anti-MUC1).
5. Radioterapia con campo di irradiazione limitato 30 giorni prima della randomizzazione (nota: non è ammesso l'impiego di radioterapia estesa durante o dopo l’ultimo ciclo chemioterapico, è invece consentita la radioterapia non estesa).
6. Antecedenti di reazione allergica agli anticorpi monoclonali, nonché di reazione di grado 3 associata all’infusione (IRR) o di qualsiasi reazione di grado 4 agli anticorpi monoclonali.
7. Sensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del prodotto sperimentale.
8. Presenza di controindicazioni alle premedicazioni utilizzate durante lo studio (paracetamolo/acetaminofene, antagonisti dei recettori H1 e/o H2 e corticosteroidi).
9. Evidenza clinica di metastasi cerebrali o interessamento leptomeningeo.
10. Immunodeficienza primaria o secondaria.
11. Infezioni clinicamente attive >grado 2 in base ai criteri CTCAE del NCI, versione 4.0.
12. Infezione da epatite B o C attiva con virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
13. Infarto del miocardio entro i 6 mesi precedenti lo screening.
14. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (grado 3 o 4 della New York Heart Association), angina pectoris instabile entro 6 mesi precedenti lo screening, aritmia cardiaca significativa o antecedenti di ictus o attacco ischemico transitorio entro 1 anno prima dello screening.
15. Intervento chirurgico di entità significativa programmato o eseguito entro 30 giorni precedenti la randomizzazione e/o recupero incompleto dall'intervento.
16. Uso concomitante di corticosteroidi sistemici, fatta eccezione per quelli assunti per inalazione o ad applicazione topica o nasale entro i 30 giorni precedenti la randomizzazione (nota: sono ammessi i corticosteroidi impiegati come premedicazione).
17. Attuale abuso di stupefacenti o di alcol.
18. Patologie non controllate che potrebbero mettere a rischio la paziente durante il trattamento con un farmaco sperimentale, incluso il rischio di sviluppo di diabete mellito instabile, sindrome della vena cava o malattia respiratoria cronica sintomatica.
19. Gravidanza o allattamento.
20. Incapacità legale, capacità legale limitata, o reclusione in un’istituzione per motivi ufficiali o legali.
Somministrazione di altri prodotti medicinali sperimentali nei 30 giorni precedenti la randomizzazione o precedente assunzione di PankoMab-GEXTM.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy endpoints:
The primary efficacy endpoint is PFS, as assessed by the site investigator and defined as the time interval from the date of randomization to the first date of documented disease progression using modified RECIST v1.1 (irRC) criteria or death due to any cause.
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| L’endpoint primario di efficacia è la PFS, valutata dallo sperimentatore del centro e definita come l'intervallo di tempo trascorso dalla data della randomizzazione fino alla data iniziale della progressione della malattia documentata mediante i criteri RECIST modificati versione 1.1 (irRC) o fino al decesso avvenuto per qualsiasi causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 8, 14, 20, followed by 8-weekly exams for the first year and 12-weekly exams thereafter |
| Settimane 8, 14, 20, seguite da esami ogni 8 settimane per il primo anno e ogni 12 settimane successivamente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pharmacokinetic endpoints:
- PankoMab-GEXTM serum concentration before and after infusion in Cycles 0 to 6 for all patients treated with PankoMab-GEXTM.
- PankoMab-GEXTM serum concentration at additional time points and pharmacokinetic (PK) profile for a subgroup of 20 patients treated with PankoMab-GEXTM.
In addition, the relationship to response of PK parameters in the patients treated with PankoMab-GEX™ including detailed PK profiles in a subgroup of 20 patients will be evaluated as data permit.
Safety endpoints:
- Incidence of disease related symptoms.
- Immunogenicity: incidence of anti-drug antibodies (ADAs).
- Overall tolerability (standard safety assessments in terms of laboratory evaluations, vital signs, electrocardiogram [ECG], and physical examinations).
- Incidence of adverse events (AEs) and IRRs.
Secondary efficacy endpoints:
- PFS, as assessed by independent central review.
- Time to progression (TTP), according to modified RECIST v1.1 (irRC) or Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) criteria, whichever showed earlier progression, as assessed by independent central review.
- The PFS rate at 6 months, as assessed on-site and by independent central review.
- Objective response rate (ORR), as assessed on-site and by independent central review.
- Clinical benefit rate (CBR), as assessed on-site and by independent central review.
- Overall survival (OS).
- QoL scores as assessed by European Oncology Research Trials Committee (EORTC) QoL questionnaires EORTC-QLQ-C30 and EORTC-QLQ-OV28 (according to availability of validated translations).
- Utilization of disease-related resources such as concomitant medication, hospitalization (Medical Utilization).
- Relationship of TA-MUC1-IHC score in the tumor tissue samples, soluble TA-MUC1 serum levels and FCγ receptor status to activity parameters.
- Relationship of stratification factors to activity parameters.
Pharmacokinetic endpoints:
- PankoMab-GEXTM serum concentration before and after infusion in Cycles 0 to 6 for all patients treated with PankoMab-GEXTM.
- PankoMab-GEXTM serum concentration at additional time points and pharmacokinetic (PK) profile for a subgroup of 20 patients treated with PankoMab-GEXTM.
In addition, the relationship to response of PK parameters in the patients treated with PankoMab-GEX™ including detailed PK profiles in a subgroup of 20 patients will be evaluated as data permit.
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Endpoint secondari di efficacia
• PFS, valutata mediante revisione centrale indipendente.
• Tempo alla progressione (TTP) secondo i criteri RECIST modificati, versione 1.1 (irRC), o secondo i criteri del Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG), prendendo come riferimento quale dei due evidenzia per primo la progressione, mediante revisione centrale indipendente.
• Tasso di PFS ai 6 mesi, valutata in situ mediante una revisione centrale indipendente.
• Tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato in situ mediante una revisione centrale indipendente.
• Tasso di beneficio clinico (CBR), valutato in situ mediante una revisione centrale indipendente.
• Sopravvivenza globale (OS).
• Punteggi QoL valutati mediante i questionari dell’European Oncology Research Trials Committee (EORTC) sulla qualità della vita EORTC-QLQ-C30 e EORTC-QLQ-OV28 (a seconda della disponibilità di traduzioni validate).
• Impiego di risorse in ragione della malattia come ad esempio farmaci concomitanti, ricovero (utilizzo medico).
• Correlazione tra punteggio immunoistochimico di TA-MUC1 nei campioni di tessuto tumorale, livelli sierici di TA-MUC1 solubile e stato del recettore FCγ e parametri di attività.
• Correlazione tra fattori di stratificazione e parametri di attività.
Endpoint di farmacocinetica
• Concentrazioni sieriche di PankoMab-GEXTM prima e dopo l’infusione nei Cicli da 0 a 6 in tutte le pazienti trattate con PankoMab-GEXTM.
• Concentrazioni sieriche di PankoMab-GEXTM in corrispondenza di ulteriori punti temporali e profilo farmacocinetico (PK) di un sottogruppo di 20 pazienti trattate con PankoMab-GEXTM.
Inoltre, in base alla disponibilità dei dati, verrà valutata anche la correlazione con la risposta dei parametri farmacocinetici nelle pazienti trattate con PankoMab-GEX™, inclusa l'elaborazione di profili farmacocinetici dettagliati in un sottogruppo di 20 pazienti.
Endpoint di sicurezza
• Incidenza di sintomi associati alla malattia.
• Immunogenicità: incidenza di anticorpi contro il farmaco (ADA, anti-drug antibodies).
• Tollerabilità globale (valutazioni di sicurezza standard, ovvero valutazioni di laboratorio, segni vitali, elettrocardiogramma [ECG] ed esami obiettivi).
Incidenza degli eventi avversi (AE) e delle IRR.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy endpoint:Weeks 8, 14, 20, followed by 8-weekly exams for the first year and 12-weekly exams thereafter.
All other endpoints: 3-weekly. |
| Settimane 8, 14, 20, seguite da esami ogni 8 settimane per il primo anno e ogni 12 settimane successivamente. Tutti gli altri endpoint: ogni 3 settimane. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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