| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Thrombocytopenia in Patients with Chronic Liver Disease |
| Trombocitopenia en pacientes con enfermedad crónica hepática |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Low platelet counts in patients with chronic liver disease |
| Recuento bajo de plaquetas en pacientes con enfermedad hepática crónica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10035534 |
| E.1.2 | Term | Platelet disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043554 |
| E.1.2 | Term | Thrombocytopenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10005329 |
| E.1.2 | Term | Blood and lymphatic system disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10039884 |
| E.1.2 | Term | Secondary thrombocytopenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to confirm that avatrombopag (60 mg avatrombopag for subjects with platelet count <40 × 109/L and 40 mg avatrombopag for subjects with platelet count from 40 to <50 × 109/L) is superior to placebo in removing the need for platelet transfusions or any rescue procedure for bleeding after randomization and up to 7 days following an elective procedure in subjects with chronic liver disease who have thrombocytopenia. |
| Confirmar que avatrombopag (60 mg de avatrombopag para sujetos con un recuento de plaquetas < 40 × 109/l y 40 mg de avatrombopag para sujetos con un recuento de plaquetas de 40 a < 50 × 109/l) es superior al placebo en la eliminación de la necesidad de transfusiones de plaquetas o cualquier procedimiento de rescate en caso de hemorragia después de la aleatorización y hasta 7 días después de un procedimiento programado en sujetos con enfermedad hepática crónica que padecen trombocitopenia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To confirm that avatrombopag is superior to placebo in achieving a platelet count of ?50 x 109/L on Procedure Day in the proposed target population
To confirm that avatrombopag is superior to placebo in elevating platelet counts from baseline on Procedure Day in the proposed target population
To evaluate whether the observed incidence of bleeding in subjects treated with avatrombopag is noninferior to placebo in those subjects expected to receive a platelet transfusion prior to their procedure
To evaluate the safety of avatrombopag in the proposed target population |
?Confirmar que avatrombopag es superior al placebo para alcanzar un recuento de plaquetas de ? 50 x 109/l el día del procedimiento en la población propuesta a la que va dirigido el estudio.
?Confirmar que avatrombopag es superior al placebo para elevar los recuentos de plaquetas respecto al inicio el día del procedimiento en la población propuesta a la que va dirigido el estudio.
?Evaluar si la incidencia de hemorragia observada en sujetos tratados con avatrombopag no es inferior a la del placebo en los sujetos que tienen previsto recibir una transfusión de plaquetas antes del procedimiento.
?Evaluar la seguridad de avatrombopag en la población propuesta a la que va dirigido el estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects ?18 years of age at Screening with chronic liver disease
2. Subjects who have a mean baseline platelet count of <50 × 109/L. Platelet counts must be measured on 2 separate occasions, during the Screening Period and at Baseline, and must be performed at least one day apart with neither platelet count >60 × 109/L. The mean of these 2 platelet counts (mean baseline platelet count) will be used for entry criteria and for assignment to the low or high baseline platelet count cohort.
3. Subjects scheduled to undergo a permitted elective procedure and who, in the opinion of the investigator, will otherwise require a platelet transfusion to address a risk of bleeding associated with the procedure
4. Model For End-stage Liver Disease (MELD) score ?24 at Screening
5. If taking inhibitors of P glycoprotein (P-gp), except for verapamil, dose must be stable for 7 days prior to Screening (see Appendix 2 for the list of P-gp Inhibitors)
6. Provide written informed consent
7. Willing and able to comply with all aspects of the protocol |
1.Sujetos ? 18 años en la selección con enfermedad hepática crónica.
2.Sujetos que tengan un recuento de plaquetas inicial medio de < 50 × 109/l. Los recuentos de plaquetas deben medirse en 2 ocasiones distintas, durante el periodo de selección y en el inicio, deben realizarse con al menos un día de diferencia y ninguno de los recuentos de plaquetas debe ser > 60 × 109/l. La media de estos 2 recuentos de plaquetas (recuento de plaquetas inicial medio) se utilizará para evaluar los criterios de entrada y para la asignación a las cohortes de recuento de plaquetas inicial bajo o alto.
3.Sujetos que tengan previsto someterse a un procedimiento programado autorizado que, a juicio del investigador, necesite una transfusión de plaquetas para controlar el riesgo de hemorragia asociado al procedimiento.
4.Puntuación en el modelo de enfermedad hepática terminal (MEHT) ? 24 en la selección.
5.Si está tomando inhibidores de la glicoproteína P (P-gp), con excepción de verapamilo, la dosis debe permanecer estable durante 7 días antes de la selección.
6.Dar un consentimiento informado por escrito.
7.Ser capaz y estar dispuesto a cumplir con todos los aspectos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any history of arterial or venous thrombosis, including partial or complete thrombosis
2. Evidence of thrombosis (partial or complete) in the main portal vein, portal vein branches, or any part of the splenic mesenteric system at Screening
3. Portal vein blood flow velocity rate <10 cm/second at Screening
4. Hepatic encephalopathy that cannot be effectively treated
5. Subjects with HCC and Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging classification C or D
6. Platelet transfusion or receipt of blood products containing platelets within 7 days of Screening. However packed red blood cells are permitted
7. Heparin, warfarin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), aspirin, verapamil, and antiplatelet therapy with ticlopidine or glycoprotein IIb/IIIa antagonists (eg, tirofiban) within 7 days of Screening
8. Use of erythropoietin stimulating agents within 7 days of Screening
9. Interferon (IFN) use within 14 days of Screening
10. Estrogen-containing hormonal contraceptive or hormone replacement therapy use within 30 days of Screening
11. Active infection requiring systemic antibiotic therapy within 7 days of Screening. However, prophylactic use of antibiotics is permitted.
12. Alcohol abuse, alcohol dependence syndrome, drug abuse, or drug dependence within 6 months of the study start (unless participating in a controlled rehabilitation program) or acute alcoholic hepatitis (chronic alcoholic hepatitis is allowed) within 6 months of the study start
13. Elective procedure performed prior to Visit 4 (Procedure Day)
14. Known to be human immunodeficiency virus (HIV) positive
15. Any clinically significant acute or active bleeding(gastrointestinal, central nervous system, etc.)
16. Known history of any primary hematologic disorder (eg, ITP, myelodysplastic syndrome, etc.)
17. Known medical history of genetic prothrombotic syndromes (eg, Factor V Leiden; prothrombin G20210A; ATIII deficiency etc.) (revised per Amendment 01)
18. Subjects with a history of significant cardiovascular disease (eg, congestive heart failure New York Heart Association Grade III/IV, arrhythmia known to increase the risk of thromboembolic events [eg, atrial fibrillation], coronary artery stent placement, angioplasty, and coronary artery bypass graft [CABG])
19. Females of childbearing potential who have had unprotected sexual intercourse within 30 days before study entry and who do not agree to use a highly effective method of contraception (eg, total abstinence, an intrauterine device, a double-barrier method[such as condom plus diaphragm with spermicide], a progesterone-only contraceptive implant/injection, or have a vasectomized partner with confirmed azoospermia) throughout the entire study period and for 30 days after study drug discontinuation. If currently abstinent, the subject must agree to use a double-barrier method as described above if she becomes sexually active during the study period or for 30 days after study drug discontinuation. All females will be considered to be of childbearing potential unless they are postmenopausal (at least 12 months consecutive amenorrhea in the appropriate age group and without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (ie, bilateral tubal ligation, hysterectomy, or bilateral oophorectomy) at least 1 month before dosing.
20. Females who are lactating or pregnant at Screening or Baseline (as documented by a positive serum beta-human chorionic gonadotropin [?-hCG]test with a minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of ?-hCG). A separate baseline ssessment is required if a negative screening pregnancy test was obtained more than 72 hours before the first dose of study drug.
21. Post liver transplant subjects
22. Any subject who has previously received avatrombopag
23. Hypersensitivity to avatrombopag maleate or any of its excipients
24. Hemoglobin levels ?8.0 or ?16.0 g/dL at Screening
25. White blood cell count ?1.5 × 109/L or ?15.0 × 109/L at Screening
26. Serum sodium level ?130 mEq/L at Screening
27. Current malignancy including solid tumors and hematologic malignancies (except HCC)
28. Any history of or concomitant medical condition that, in the opinion of the investigator(s), would compromise the subject?s ability to safely complete the study
29. Currently enrolled in another clinical trial or used any investigational drug or device within 30 days of Screening |
1.Antecedentes de trombosis arterial o venosa, incluida la trombosis parcial o completa.
2.Evidencia de trombosis (parcial o completa) en el tronco principal de la vena porta, las ramas de la vena porta o cualquier parte del sistema mesentérico esplénico en la selección.
3.Velocidad del flujo sanguíneo de la vena porta < 10 cm/segundo en la selección.
4.Encefalopatía hepática que no puede tratarse de forma eficaz.
5.Sujetos con CHC con una estadificación de C o D en la clasificación del grupo Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).
6.Transfusión de plaquetas o recepción de hemoderivados que contengan plaquetas en los 7 días previos a la selección. Sin embargo, sí se permiten los concentrados de eritrocitos.
7.Heparina, warfarina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ácido acetilsalicílico, verapamilo y tratamiento con antiagregantes plaquetarios con ticlopidina o antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa en los 7 días previos a la selección.
8.Uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina en los 7 días previos a la selección.
9.Uso de interferón (IFN) en los 14 días previos a la selección.
10.Uso de anticonceptivos hormonales con estrógenos o tratamiento de restitutivo hormonal en los 30 días previos a la selección.
11.Infección activa que requiera un tratamiento antibiótico sistémico en los 7 días previos a la selección. Sí se permite el uso profiláctico de antibióticos.
12.Abuso de alcohol, síndrome de dependencia del alcohol, abuso de drogas o drogodependencia en los 6 meses previos al inicio del estudio (salvo que esté participando en un programa de rehabilitación controlado) o hepatitis alcohólica aguda (se permite la hepatitis alcohólica crónica) en los 6 meses previos al inicio del estudio.
13.Procedimiento programado realizado antes de la visita 4 (día del procedimiento).
14.Resultado positivo conocido en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana.
15.Cualquier hemorragia aguda o activa clínicamente significativa
16.Antecedentes conocidos de cualquier trastorno hematológico primario
17.Antecedentes médicos conocidos de síndromes protrombóticos genéticos
18.Sujetos con antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva de grado III/IV en la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association), arritmia que se sabe que aumenta el riesgo de acontecimientos tromboembólicos [p. ej., fibrilación auricular], colocación de endoprótesis en la arteria coronaria, angioplastia e injertos de revascularización coronaria).
19.Mujeres en edad fértil que han tenido relaciones sexuales sin protección en los 30 días previos a la incorporación al estudio y que no acepten utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el periodo del estudio y durante 30 días tras la interrupción del fármaco del estudio. Si actualmente se encuentra en abstinencia, debe aceptar usar uno de los métodos de doble barrera descritos anteriormente en caso de tener relaciones sexuales durante el periodo del estudio o durante 30 días tras la interrupción del fármaco del estudio. Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil salvo que sean posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos de amenorrea en el grupo de edad correspondiente y sin sospecha de otra causa o conocimiento de la misma) o que se hayan esterilizado quirúrgicamente (ligadura de trompas bilateral, histerectomía u ovariectomía bilateral) al menos 1 mes antes de la administración del fármaco.
20.Mujeres en periodo de lactancia o embarazadas en la selección o en el inicio (documentado por un resultado positivo en la prueba de gonadotropina coriónica humana beta [?-hCG] en suero con una sensibilidad mínima de 25 UI/l o unidades equivalentes de ?-hCG). Se debe realizar una evaluación inicial por separado si se obtuvo un resultado negativo en la prueba de embarazo de selección más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
21.Sujetos que han recibido un trasplante hepático.
22.Cualquier sujeto que haya recibido avatrombopag con anterioridad.
23.Hipersensibilidad al maleato de avatrombopag o cualquiera de sus excipientes.
24.Niveles de hemoglobina ? 8,0 o ? 16,0 g/dl en la selección.
25.Recuento de leucocitos ? 1,5 × 109/l o ? 15,0 × 109/l en la selección.
26.Nivel de sodio sérico ? 130 mEq/l en la selección.
27.Neoplasia actual, incluidos tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas (excepto CHC).
28.Cualquier antecedente de una afección médica concomitante que, en opinión del investigador, perjudicaría a la capacidad del paciente para completar el estudio de forma segura.
29.El sujeto está inscrito actualmente en otro ensayo clínico o ha utilizado cualquier fármaco o dispositivo en investigación en los 30 días previos a la selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of subjects who do not require a platelet transfusion or any rescue procedure for bleeding after randomization and up to 7 days following an elective procedure |
| Proporción de sujetos que no necesitan una transfusión de plaquetas ni ningún procedimiento de rescate para una hemorragia después de la aleatorización y hasta 7 días tras un procedimiento programado. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Between randomisation and 7 days post procedure. |
| Entre la aleatorización y 7 días tras procedimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Proportion of subjects who achieve platelet counts of ?50 × 109/L on Procedure Day (ie, prior to receiving a platelet transfusion or undergoing the elective procedure)
Change from baseline in platelet count on Procedure Day (ie, prior to receiving a platelet transfusion or undergoing the elective procedure)
Proportion of subjects with a WHO bleeding score ?2 after randomization and up to 7 days following an elective procedure |
?Proporción de sujetos que respondieron al tratamiento, definidos como los sujetos que alcanzan recuentos de plaquetas ? 50 × 109/l el día del procedimiento (es decir, antes de recibir una transfusión de plaquetas o de someterse al procedimiento programado)
?Cambio respecto al inicio del recuento de plaquetas el día del procedimiento (es decir, antes de recibir una transfusión de plaquetas o de someterse al procedimiento programado).
?Proporción de sujetos con una puntuación ? 2 en la escala de sangrado de la OMS después de la aleatorización y hasta 7 días tras un procedimiento programado. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| On procedure day and between randomisation and 7 days post procedure |
| El día de la intervención y entre la aleatorización y 7 días tras el procedimiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| France |
| Italy |
| Austria |
| Mexico |
| Poland |
| South Africa |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Chile |
| Germany |
| Hungary |
| Korea, Republic of |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Clinical data base lock is the definition of the end of the trial as provided in the protocol. For the patients the end of the trial is the LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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