| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with Hepatocellular Carcinoma |
| Sujetos con carcinoma hepatocelular |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with cancer of the hepatocytes in the liver |
| sujetos con cáncer de los hepatocitos en el hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073071 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the effect of cabozantinib compared with placebo on overall survival in subjects with advanced HCC previously treated with sorafenib. |
| El objetivo de este estudio consiste en evaluar el efecto de cabozantinib en comparación con placebo sobre la supervivencia global en sujetos con carcinoma hepático (CHC) avanzado tratados previamente con sorafenib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| No aplicable |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histological or cytological diagnosis of HCC
2. The subject has disease that is not amenable to a curative treatment approach (eg, transplant, surgery, radiofrequency ablation)
3. Received prior sorafenib
4. Progression following at least 1 prior systemic treatment for HCC
5. Recovery to <= Grade 1 from toxicities related to any prior treatments, unless the adverse events are clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy
6. Age >= 18 years old on the day of consent
7. ECOG performance status of 0 or 1
8. Adequate hematologic function, based upon meeting the following laboratory criteria within 7 days before randomization:
a. absolute neutrophil count (ANC) >= 1200/mm3 (>= 1.2 x 109/L)
b. platelets >= 60,000/mm3 (>= 60 x 109/L)
c. hemoglobin >= 8 g/dL (? 80 g/L)
9. Adequate renal function, based upon meeting the following laboratory criteria within 7 days before randomization:
a. serum creatinine <= 1.5 x upper limit of normal or calculated creatinine clearance >= 40 mL/min (using the Cockroft-Gault equation: (140 - age) x weight (kg)/(serum creatinine × 72 [mg/dL]) for males. (For females multiply by 0.85.) AND
b. urine protein/creatinine ratio (UPCR) <= 1 mg/mg (<= 113.1 mg/mmol) or 24-hour urine protein < 1g
10. Child-Pugh Score of A
11. Total bilirubin <= 2 mg/dL (<= 34.2 ?mol/L) within 7 days before randomization
12. Serum albumin >= 2.8 g/dL (>= 28 g/L) within 7 days before randomization
13. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 5.0 upper limit of normal (ULN) within 7 days before randomization
14. Hemoglobin A1c (HbA1c) <= 8% within 7 days before randomization
15. Antiviral therapy per local standard of care if active hepatitis B (HBV) infection
16. Capable of understanding and complying with the protocol requirements and signed informed consent
17. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically accepted methods of contraception (eg, barrier methods, including male condom, female condom, or diaphragm with spermicidal gel) during the course of the study and for 4 months after the last dose of study treatment
18. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant at screening. Females of childbearing potential are defined as premenopausal females capable of becoming pregnant (ie, females who have had any evidence of menses in the past 12 months, with the exception of those who had prior hysterectomy). However, women who have been amenorrheic for 12 or more months are still considered to be of childbearing potential if the amenorrhea is possibly due to prior chemotherapy, antiestrogens, ovarian suppression, low body weight, or other reasons. |
1. Diagnóstico histológico o citológico de CHC.
2. Enfermedad no susceptible de tratamiento curativo (por ejemplo, trasplante, cirugía o ablación por radiofrecuencia).
3. Tratamiento previo con sorafenib.
4. Progresión tras al menos un tratamiento sistémico previo contra el CHC.
5. Recuperación hasta un grado <= 1 de la toxicidad relacionada con cualquier tratamiento previo, a menos que los acontecimientos adversos no sean clínicamente significativos o se encuentren estables con tratamiento de apoyo.
6. Edad mínima de 18 años el día del consentimiento.
7. Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
8. Función hematológica adecuada, a tenor del cumplimiento de los siguientes criterios analíticos en los 7 días previos a la aleatorización:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1200/mm3 (>=1,2 x 109/l).
b. Recuento de plaquetas >= 60.000/mm3 (>= 60 x 109/l).
c. Hemoglobina >= 8,0 g/dl ((>= 80 g/l).
9. Función renal adecuada, a tenor del cumplimiento de los siguientes criterios analíticos en los 7 días previos a la aleatorización:
a. Creatinina sérica <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad o aclaramiento de creatinina calculado >= 40 ml/min (según la ecuación de Cockcroft-Gault: (140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica × 72 [mg/dl]) en los varones. (En las mujeres, multiplíquese por 0,85.)
Y
b. Cociente proteínas:creatinina en orina (CPCO) <= 1 mg/mg (<= 113,1 mg/mmol) o proteínas en orina de 24 horas < 1 g.
10. Puntuación A de Child-Pugh.
11. Bilirrubina total <= 2 mg/dl (<= 34,2 micromol/l) en los 7 días previos a la aleatorización.
12. Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (>= 28 g/l) en los 7 días previos a la aleatorización.
13. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 5,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en los 7 días previos a la aleatorización.
14. Hemoglobina A1c (HbA1c) <= 8 % en los 7 días previos a la aleatorización.
15. Tratamiento antiviral con arreglo a las normas asistenciales locales en caso de infección por el virus de la hepatitis B (VHB).
16. Capacidad de comprender y cumplir los requisitos del protocolo y el consentimiento informado firmado.
17. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables (por ejemplo, métodos de barrera, como preservativo masculino, preservativo femenino o diafragma con gel espermicida) durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
18. Las mujeres en edad fértil no podrán estar embarazadas en el momento de selección. Se define como mujeres en edad fértil a las mujeres premenopáusicas con posibilidad de quedarse embarazadas (es decir, mujeres que han tenido la menstruación en los últimos 12 meses, a excepción de las que se han sometido a una histerectomía previa). Sin embargo, a las mujeres que presenten amenorrea durante 12 meses o más se las seguirá considerando en edad fértil en caso de que la amenorrea se deba posiblemente a quimioterapia previa, uso de antiestrógenos, peso corporal bajo, supresión ovárica u otros motivos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Fibrolamellar carcinoma or mixed hepatocellular cholangiocarcinoma
2. Receipt of more than 2 prior systemic therapies for advanced HCC. Additional prior systemic therapies used as adjuvant or local therapy are allowed.
3. Any type of anticancer agent (including investigational) within 2 weeks before randomization
4. Radiation therapy within 4 weeks (2 weeks for radiation for bone metastases) or radionuclide treatment (eg, I-131 or Y-90) within 6 weeks of randomization. Subject is excluded if there are any clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy.
5. Prior cabozantinib treatment
6. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy and/or surgery (including radiosurgery) and stable for at least 3 months before randomization. Eligible subjects must be without corticosteroid treatment at the time of randomization.
7. Concomitant anticoagulation, at therapeutic doses, with anticoagulants such as warfarin or warfarin-related agents, low molecular weight heparin (LMWH), thrombin or coagulation factor X (FXa) inhibitors, or antiplatelet agents (eg, clopidogrel). Low-dose aspirin for cardioprotection (per local applicable guidelines), low-dose warfarin (<= 1 mg/day), and low-dose LMWH are permitted.
8. The subject has uncontrolled, significant intercurrent or recent illness including, but not limited to, the following conditions:
a. Cardiovascular disorders including
i. Symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, or serious cardiac arrhythmias
ii. Uncontrolled hypertension defined as sustained BP > 150 mm Hg systolic, or > 100 mm Hg diastolic despite optimal antihypertensive treatment
iii. Stroke (including TIA), myocardial infarction, or other ischemic event within 6 months before randomization
iv. Thromboembolic event within 3 months before randomization. Subjects with thromboses of portal/hepatic vasculature attributed to underlying liver disease and/or liver tumor are eligible
b. Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI tract, active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis or acute obstruction of the pancreatic duct or common bile duct, or gastric outlet obstruction
ii. Abdominal fistula, GI perforation, bowel obstruction, intra-abdominal abscess within 6 months before randomization,
b. Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
Note: Complete healing of an intra-abdominal abscess must be confirmed prior to randomization
c. Major surgery within 2 months before randomization. Complete healing from major surgery must have occurred 1 month before randomization. Complete healing from minor surgery (eg, simple excision, tooth extraction) must have occurred at least 7 days before randomization. Subjects with clinically relevant complications from prior surgery are not eligible
d. Cavitating pulmonary lesion(s) or endobronchial disease
e. Lesion invading a major blood vessel (eg, pulmonary artery or aorta)
f. Clinically significant bleeding risk including the following within 3 months of randomization: hematuria, hematemesis, hemoptysis of >0.5 teaspoon (>2.5 mL) of red blood, or other signs indicative of pulmonary hemorrhage, or history of other significant bleeding if not due to reversible external factors
g. Other clinically significant disorders such as:
i. Active infection requiring systemic treatment, known infection with human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness
ii. Serious non-healing wound/ulcer/bone fracture
iii. Malabsorption syndrome
iv. Uncompensated/symptomatic hypothyroidism
v. Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis
vi. History of solid organ transplantation
(Please see page 43 of the protocol for the remaining criteria) |
1. Carcinoma fibrolaminar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
2. Recepción de más de dos tratamientos sistémicos previos por CHC avanzado. Se permitirán tratamientos sistémicos previos adicionales que se utilicen como tratamiento adyuvante o local.
3. Cualquier tipo de antineoplásico (incluidos fármacos en investigación) en las 2 semanas previas a la aleatorización.
4. Radioterapia en las 4 semanas previas (2 semanas en caso de radioterapia por metástasis óseas) o tratamiento con radioisótopos (por ejemplo, I-131 o Y-90) en las 6 semanas previas a la aleatorización. Se excluirá a los sujetos en que existan complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa.
5. Tratamiento previo con cabozantinib.
6. Metástasis cerebrales o afectación epidural craneal conocidas a menos que hayan sido tratadas debidamente con radioterapia o cirugía (incluida radiocirugía) y hayan permanecido estables durante al menos 3 meses antes de la aleatorización. Los sujetos elegibles deberán encontrarse sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la aleatorización.
7. Anticoagulación concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o fármacos afines, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), inhibidores de la trombina o el factor X de la coagulación (FXa) o antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, clopidogrel). Se permite el uso de ácido acetilsalicílico en dosis bajas para fines de cardioprotección (según las directrices aplicables a nivel local), warfarina en dosis bajas (<= 1 mg/día) y HBPM en dosis bajas.
8. Presencia de una enfermedad reciente o intercurrente importante y no controlada, entre otras, las siguientes:
a. Trastornos cardiovasculares, entre ellos:
i. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmias cardíacas graves.
ii. Hipertensión no controlada definida como una presión arterial mantenida > 150 mm Hg de sistólica o > 100 mm Hg de diastólica a pesar de recibir
un tratamiento antihipertensivo óptimo.
iii. Ictus (incluido accidente isquémico transitorio), infarto de miocardio u otro episodio isquémico en los 6 meses previos a la aleatorización.
iv. Episodio tromboembólico en los 3 meses previos a la aleatorización.
Podrán participar sujetos con trombosis de la vasculatura portal/hepática atribuida a la hepatopatía o el tumor hepático subyacente.
b. Trastornos digestivos, incluidos los que entrañan un riesgo elevado de perforación o formación de fístulas:
i. Tumores que invaden el tubo digestivo, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco u obstrucción de la salida gástrica.
ii. Fístula abdominal, perforación digestiva, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la aleatorización.
Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal ha de confirmarse antes de la aleatorización.
c. Intervención de cirugía mayor en los 2 meses previos a la aleatorización. La cicatrización completa de intervenciones de cirugía mayor tendrá que haberse producido un mes antes de la aleatorización. La cicatrización completa de intervenciones de cirugía menor (por ejemplo, escisión simple o extracción dental) tendrá que haberse producido al menos 7 días antes de la aleatorización. No podrán participar los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes de una intervención quirúrgica previa.
d. Lesiones pulmonares con cavitación o enfermedad endobronquial.
e. Lesión que invade un vaso sanguíneo importante (por ejemplo, arteria pulmonar o aorta).
f. Riesgo de hemorragia clínicamente significativa, incluido todo lo siguiente, en los 3 meses previos a la aleatorización: hematuria, hematemesis, hemoptisis > 2,5 ml de sangre roja u otros signos indicativos de hemorragia pulmonar o antecedentes de otro tipo de hemorragia significativa no debida a factores externos reversibles.
g. Otros trastornos clínicamente significativos como:
i. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad conocida relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
ii. Herida o úlcera grave no cicatrizada o fractura ósea grave no consolidada.
iii. Síndrome de malabsorción.
iv. Hipotiroidismo descompensado o sintomático.
v. Necesidad de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
vi. Antecedentes de trasplante de órgano sólido.
(Por favor, refierase a la página 44 del protocolo para ver los criterios de exclusión restantes) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Supervivencia global (SG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final analysis of OS is event-driven and will be conducted after at least 621 deaths have been observed. |
| El análisis final de la SG dependerá de los episodios y se llevará a cabo una vez se hayan observado al menos 621 muertes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1
Progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 |
Tasa de respuestas objetivas (TRO) según los criterios RECIST 1.1.
Supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios RECIST 1.1. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The testing of the secondary endpoints (PFS and ORR) will occur only if the result of either an interim analysis or the final analysis of OS achieves statistical significance. |
| El análisis de los criterios de valoración secundarios (SSP y TRO) solo se llevará cabo en caso de que el resultado de un análisis intermedio o del análisis final de la SG alcance significación estadística. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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