| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with Hepatocellular Carcinoma |
| Sogetti con carcinoma epatocellulare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with cancer of the hepatocytes in the liver |
| Soggetti con cancro degli epatociti nel fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073071 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the effect of cabozantinib compared with placebo on overall survival in subjects with advanced HCC previously treated with sorafenib. |
| L’obiettivo di questo studio è valutare l'effetto di cabozantinib rispetto a placebo sulla sopravvivenza globale in soggetti con HCC in stadio avanzato trattati in precedenza con sorafenib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histological or cytological diagnosis of HCC
2. The subject has disease that is not amenable to a curative treatment approach (eg, transplant, surgery, radiofrequency ablation)
3. Received prior sorafenib
4. Progression following at least 1 prior systemic treatment for HCC
5. Recovery to ≤ Grade 1 from toxicities related to any prior treatments, unless the adverse events are clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy
6. Age ≥ 18 years old on the day of consent
7. ECOG performance status of 0 or 1
8. Adequate hematologic function, based upon meeting the following laboratory criteria within 7 days before randomization:
a. absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1.2 x 109/L)
b. platelets ≥ 60,000/mm3 (≥ 60 x 109/L)
c. hemoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
9. Adequate renal function, based upon meeting the following laboratory criteria within 7 days before randomization:
a. serum creatinine ≤ 1.5 x upper limit of normal or calculated creatinine clearance ≥ 40 mL/min (using the Cockroft-Gault equation: (140 – age) x weight (kg)/(serum creatinine × 72 [mg/dL]) for males. (For females multiply by 0.85.) AND
b. urine protein/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol) or 24-hour urine protein < 1g
10. Child-Pugh Score of A
11. Total bilirubin ≤ 2 mg/dL (≤ 34.2 μmol/L) within 7 days before randomization
12. Serum albumin ≥ 2.8 g/dL (≥ 28 g/L) within 7 days before randomization
13. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 5.0 upper limit of normal (ULN) within 7 days before randomization
14. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8% within 7 days before randomization
15. Antiviral therapy per local standard of care if active hepatitis B (HBV) infection
16. Capable of understanding and complying with the protocol requirements and signed informed consent
17. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically accepted methods of contraception (eg, barrier methods, including male condom, female condom, or diaphragm with spermicidal gel) during the course of the study and for 4 months after the last dose of study treatment
18. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant at screening. Females of childbearing potential are defined as premenopausal females capable of becoming pregnant (ie, females who have had any evidence of menses in the past 12 months, with the exception of those who had prior hysterectomy). However, women who have been amenorrheic for 12 or more months are still considered to be of childbearing potential if the amenorrhea is possibly due to prior chemotherapy, antiestrogens, ovarian suppression, low body weight, or other reasons. |
Criteri di Inclusione
1. Diagnosi istologica o citologica di HCC
2. Il soggetto presenta una malattia non soggetta ad approccio terapeutico curativo (per esempio trapianto, intervento chirurgico, ablazione con radiofrequenze)
3. Ha ricevuto in precedenza trattamento con sorafenib
4. Progressione in seguito ad almeno 1 precedente trattamento sistemico per HCC
5. Recupero fino a ≤ Grado 1 dagli effetti tossici correlati a eventuali trattamenti precedenti, eccetto il caso in cui gli eventi avversi siano clinicamente irrilevanti e/o si mantengano stabili con la terapia di supporto
6. Età pari o superiore a 18 anni il giorno in cui viene accordato il consenso.
7. Stato di performance ECOG 0 o 1
8. Funzione ematologica adeguata, ossia che soddisfa i seguenti criteri di laboratorio, entro 7 giorni prima della randomizzazione:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1200/mm3 (≥ 1,2 x 109/l)
b. Piastrine ≥ 60.000/mm3 (≥ 60 × 109/l)
c. emoglobina ≥ 8 g/dl (80 g/l)
9. Funzione renale adeguata, ossia che soddisfa i seguenti criteri di laboratorio, entro 7 giorni prima della randomizzazione:
a. Creatinina nel siero ≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min (usando l’equazione di Cockroft-Gault: (140 – età) x peso (kg)/(creatinina nel siero× 72
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[mg/dl]) per i soggetti di sesso maschile. (Per i soggetti di sesso femminile moltiplicare per 0,85.)
E
b. Rapporto proteinuria/creatinina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) o proteinuria nelle 24 ore < 1g
10. Punteggio Child-Pugh di categoria A
11. bilirubina totale ≤ 2 mg/dl (≤ 34,2 μmol/l) entro 7 giorni prima della randomizzazione
12. albumina sierica ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l) entro 7 giorni prima della randomizzazione
13. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 5,0 volte il limite superiore di normalità (ULN) entro 7 giorni prima della randomizzazione
14. Emoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8% entro 7 giorni prima della randomizzazione
15. Terapia antivirale in base al trattamento standard locale in caso di infezione attiva da epatite B (HBV)
16. Capacità di comprendere e attenersi ai requisiti del protocollo e accordo del consenso informato firmato
17. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati a livello medico (per esempio metodi a barriera, inclusi profilattico maschile, profilattico femminile o diaframma con gel spermicida) nel corso dello studio e per 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di trattamento in studio.
18. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza al momento dello screening. I soggetti di sesso femminile in età fertile sono definiti come soggetti femminili in premenopausa in grado di iniziare una gravidanza (ossia che abbiano mostrato evidenza di ciclo mestruale negli ultimi 12 mesi con l’eccezione di chi sia stata sottoposta in precedenza a isterectomia). Tuttavia, le donne che siano state amenorroiche per 12 mesi o più sono comunque considerate in età fertile nel caso in cui l'amenorrea sia eventualmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica, peso corporeo ridotto o altre motivazioni. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Fibrolamellar carcinoma or mixed hepatocellular cholangiocarcinoma
2. Receipt of more than 2 prior systemic therapies for advanced HCC. Additional prior systemic therapies used as adjuvant or local therapy are allowed.
3. Any type of anticancer agent (including investigational) within 2 weeks before randomization
4. Radiation therapy within 4 weeks (2 weeks for radiation for bone metastases) or radionuclide treatment (eg, I-131 or Y-90) within 6 weeks of randomization. Subject is excluded if there are any clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy.
b. Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI tract, active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis or acute obstruction of the pancreatic duct or common bile duct, or gastric outlet obstruction
ii. Abdominal fistula, GI perforation, bowel obstruction, intra-abdominal abscess within 6 months before randomization,
Note: Complete healing of an intra-abdominal abscess must be confirmed prior to randomization
5. Prior cabozantinib treatment
6. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy and/or surgery (including radiosurgery) and stable for at least 3 months before randomization. Eligible subjects must be without corticosteroid treatment at the time of randomization.
7. Concomitant anticoagulation, at therapeutic doses, with anticoagulants such as warfarin or warfarin-related agents, low molecular weight heparin (LMWH), thrombin or coagulation factor X (FXa) inhibitors, or antiplatelet agents (eg, clopidogrel). Low-dose aspirin for cardioprotection (per local applicable guidelines), low-dose warfarin (≤ 1 mg/day), and low-dose LMWH are permitted.
8. The subject has uncontrolled, significant intercurrent or recent illness including, but not limited to, the following conditions:
a. Cardiovascular disorders including
i. Symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, or serious cardiac arrhythmias
ii. Uncontrolled hypertension defined as sustained BP > 150 mm Hg systolic, or > 100 mm Hg diastolic despite optimal antihypertensive treatment
iii. Stroke (including TIA), myocardial infarction, or other ischemic event within 6 months before randomization
iv. Thromboembolic event within 3 months before randomization. Subjects with thromboses of portal/hepatic vasculature attributed to underlying liver disease and/or liver tumor are eligible
b. Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI tract, active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis or acute obstruction of the pancreatic duct or common bile duct, or gastric outlet obstruction
ii. Abdominal fistula, GI perforation, bowel obstruction, intra-abdominal abscess within 6 months before randomization,
Note: Complete healing of an intra-abdominal abscess must be confirmed prior to randomization
c. Major surgery within 2 months before randomization. Complete healing from major surgery must have occurred 1 month before randomization. Complete healing from minor surgery (eg, simple excision, tooth extraction) must have occurred at least 7 days before randomization. Subjects with clinically relevant complications from prior surgery are not eligible
d. Cavitating pulmonary lesion(s) or endobronchial disease
e. Lesion invading a major blood vessel (eg, pulmonary artery or aorta)
f. Clinically significant bleeding risk including the following within 3 months of randomization: hematuria, hematemesis, hemoptysis of >0.5 teaspoon (>2.5 mL) of red blood, or other signs indicative of pulmonary hemorrhage, or history of other significant bleeding if not due to reversible external factors
g. Other clinically significant disorders such as:
i. Active infection requiring systemic treatment, known infection with human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related illness
ii. Serious non-healing wound/ulcer/bone fracture
iii. Malabsorption syndrome
iv. Uncompensated/symptomatic hypothyroidism
v. Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis
vi. History of solid organ transplantation
(Please see page 43 of the protocol for the remaining criteria)
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Carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto
2. Precedente trattamento con più di 2 terapie sistemiche per HCC in stadio avanzato. Precedenti terapie sistemiche aggiuntive usate come terapia coadiuvante o locale sono consentite.
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3. Qualsiasi tipo di agente antitumorale (inclusi agenti sperimentali) assunto entro 2 settimane prima della randomizzazione
4. Terapia con radiazioni (per esempio, I-131 o Y-90) entro 4 settimane (2 settimane per radiazioni per metastasi ossee) o trattamento con radionuclide entro 6 settimane dalla randomizzazione. (Il soggetto è escluso nel caso in cui vi siano complicanze clinicamente rilevanti in atto dovute a precedente terapia con radiazioni).
5. Precedente trattamento con cabozantinib
6. Note metastasi cerebrali o malattia cranica epidurale eccetto il caso in cui sia stata adeguatamente trattata con radioterapia e/o intervento chirurgico (inclusa radiochirurgia) e si sia dimostrata stabile per almeno 3 mesi prima della randomizzazione. I soggetti idonei non devono essere in trattamento con corticosteroidi al momento della randomizzazione.
7. Anticoagulazione concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarina o agenti correlati a warfarina, eparina a basso peso molecolare (LMWH), inibitori di trombina o fattore di coagulazione X (FXa), o agenti antipiastrinici (per esempio clopidogrel). Aspirina a basso dosaggio come cardioprotettore (in conformità alle linee guida locali applicabili), warfarina a basso dosaggio (≤ 1 mg/die), e LMWH a basso dosaggio sono consentite.
8. Il soggetto presenta una malattia significativa concomitante o recente non controllata, che include ma non è limitata alle seguenti condizioni:
a. Disturbi cardiovascolari che includono
i. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o gravi aritmie cardiache
ii. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mm Hg o diastolica > 100 mm Hg persistenti nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
iii. Ictus (incluso TIA- attacco ischemico transitorio), infarto miocardico o altro evento ischemico entro 6 mesi prima della randomizzazione
iv. Evento tromboembolico entro i 3 mesi precedenti la randomizzazione: Soggetti con trombosi dei vasi epatici/portali attribuite a malattia epatica di base e/o a tumore epatico sono idonei
b. Disturbi gastrointestinali (GI) inclusi quelli associati a un rischio elevato di perforazione o formazione di fistola:
i. Tumori che invadono il tratto GI, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico
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ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro i 6 mesi che precedono la randomizzazione
Nota: La guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della randomizzazione
c. Intervento chirurgico importante entro i 2 mesi precedenti la randomizzazione. La guarigione completa da intervento chirurgico importante deve essere avvenuta 1 mese prima della randomizzazione. La guarigione completa da intervento chirurgico minore (per esempio escissione semplice, estrazione dentale) deve essere avvenuta almeno 7 giorni prima della randomizzazione. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti derivate da precedente intervento chirurgico non sono idonei
d. Lesione(i) polmonare(i) con cavitazione o malattia endobronchiale
e. Lesione che invade un vaso sanguigno maggiore (per esempio arteria polmonare o aorta)
f. Rischio di sanguinamento clinicamente rilevante che include quanto segue entro 3 mesi dalla randomizzazione: Ematuria, ematemesi, emottisi di > 0,5 cucchiaini (> 2,5 ml) di sangue rosso, o altri segni indicativi di emorragia polmonare o anamnesi di altro sanguinamento significativo se non dovuto a fattori esterni reversibili
g. Altri disturbi clinicamente rilevanti come:
i. Infezione attiva che richiede trattamento sistemico, nota infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o nota malattia correlata a sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
ii. Ferita grave, ulcera o frattura ossea che non guarisce
iii. Sindrome da malassorbimento
iv. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
v. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale
vi. Anamnesi di trapianto di organo solido |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The final analysis of OS is event-driven and will be conducted after at least 621 deaths have been observed.
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| L'analisi finale do OS sarà condotta dopo che si saranno osservate almeno 621 decessi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1
Progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 |
Tasso di risposta oggettiva (ORR) in conformità a RECIST 1.1
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in conformità a RECIST 1.1 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Subjects will be followed until death or the Sponsor decides to no longer collct these data. |
| I soggetti saranno seguiti sino al decesso o sino a che lo Sponsor decide di non raccogliere più i dati. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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