| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic renal cell carcinoma |
| Carcinoma metastásico de células renales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney cancer |
| Cáncer de riñón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the effect of cabozantinib compared with everolimus on progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in subjects with advanced renal cell cancer that has progressed after prior VEGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. |
| El objetivo de este estudio consiste en evaluar el efecto de cabozantinib en comparación con everolimus sobre la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG) en sujetos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado que ha progresado después del tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina cinasa VEGFR. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documented histological or cytological diagnosis of renal cell cancer with a clear-cell component.
2. Measurable disease per RECIST 1.1 as determined by the investigator.
3. Must have received at least one VEGFR-targeting TKI (eg, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib or tivozanib). Prior treatment with other anticancer therapies including cytokines (eg, interleukin-2, interferon-alfa), monoclonal antibodies, (eg, bevacizumab, anti-PD-1), and cytotoxic chemotherapy is allowed (except Exclusion Criterion #1).
4. For the most recently received VEGFR-targeting TKI the following criteria must apply:
a. Must have radiographically progressed during treatment, or been treated for at least 4 weeks and radiographically progressed within 6 months after the last dose. Radiographic progression is defined as unequivocal progression of existing tumor lesions or developing new tumor lesions as assessed by the investigator.
b. The last dose must have been within 6 months before the date of randomization.
5. Recovery to baseline or <= Grade 1 CTCAE v.4.0 from toxicities related to any prior treatments, unless AE(s) are clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy.
6. Age eighteen years or older on the day of consent.
7. Karnofsky Performance Status (KPS) score of >= 70%.
8. Adequate organ and marrow function, based upon all of the following laboratory criteria within 10 days before randomization:
a. Absolute neutrophil count (ANC) >= 1500/mm3 (>= 1.5 GI/L).
b. Platelets >= 100,000/mm3 (>= 100 GI/L).
c. Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L).
d. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 3.0 × upper limit of normal.
e. Total bilirubin <= 1.5 × the upper limit of normal. For subjects with Gilbert?s disease <= 3 mg/dL (<= 51.3 micromol/L).
f. Fasting serum triglycerides <= 2.5 × upper limit of normal AND total cholesterol <= 300 mg/dL (<= 7.75 mmol/L). Lipid-lowering medication is allowed.
g. HbA1c <= 8%.
h. Serum creatinine <= 2.0 × upper limit of normal or calculated creatinine clearance >= 30 mL/min (>= 0.5 mL/sec) using the Cockroft-Gault equation.
i. Urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <= 1 mg/mg (<= 113.2 mg/mmol) creatinine or 24-hour urine protein < 1 g.
9. Capable of understanding and complying with the protocol requirements and must have signed the informed consent document.
10. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically accepted methods of contraception (eg, barrier methods, including male condom, female condom, or diaphragm with spermicidal gel) during the course of the study and for 4 months after the last dose of study treatment.
11. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant at screening. Females of childbearing potential are defined as premenopausal females capable of becoming pregnant (ie, females who have had any evidence of menses in the past 12 months, with the exception of those who had prior hysterectomy). However, women who have been amenorrheic for 12 or more months are still considered to be of childbearing potential if the amenorrhea is possibly due to prior chemotherapy, antiestrogens, low body weight, ovarian suppression or other reasons. |
1.Diagnóstico histológico o citológico documentado de cáncer de células renales con un componente de células claras.
2.Enfermedad mensurable con arreglo a los criterios RECIST 1.1, según lo determinado por el investigador.
3.Recepción previa de al menos un inhibidor tirosina cinasa (ITC) dirigido contra el VEGFR (por ejemplo, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib o tivozanib).
Se permite el tratamiento previo con otros tratamientos antineoplásicos, como citocinas (por ejemplo, interleucina 2, interferón alfa), anticuerpos monoclonales, (por ejemplo, bevacizumab, anti PD 1) y quimioterapia citotóxica (excepto el criterio de exclusión n.º 1).
4.En relación con el ITC dirigido contra el VEGFR recibido más recientemente han de cumplirse los criterios siguientes:
a.Aparición de progresión radiológica durante el tratamiento o recepción de tratamiento durante al menos 4 semanas y progresión radiológica en los 6 meses siguientes a la última dosis.
Se define progresión radiológica como la progresión inequívoca de lesiones tumorales existentes o la aparición de lesiones tumorales nuevas según lo determinado por el investigador.
b.La última dosis debe haberse recibido en los 6 meses previos a la fecha de la aleatorización.
5.Recuperación hasta la situación basal o un grado <= 1 de los CTCAE v.4.0 de la toxicidad relacionada con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA no sean clínicamente significativos o se encuentren estables con tratamiento de apoyo.
6.Edad igual o superior a 18 años el día de obtención del consentimiento.
7.Puntuación en la escala funcional de Karnofsky (KPS) >= 70 %.
8.Función orgánica y medular adecuada, basada en el cumplimiento de todos los criterios analíticos siguientes en los 10 días previos a la aleatorización:
a.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm3 (>= 1,5 × 109/l).
b.Recuento de plaquetas >= 100.000/mm3 (>= 100 x 109/l).
c.Hemoglobina >= 9,0 g/dl (>= 90 g/l).
d.Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3,0 veces el límite superior de la normalidad.
e.Bilirrubina total <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad. En los sujetos con enfermedad de Gilbert, <= 3 mg/dl (<= 51,3 micromol/l).
f.Triglicéridos séricos en ayunas <= 2,5 veces el límite superior de la normalidad Y colesterol total <= 300 mg/dl (<= 7,75 mmol/l). Se permite el uso de hipolipemiantes.
g.HbA1c <= 8 %.
h.Creatinina sérica <= 2,0 veces el límite superior de la normalidad o aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/s) según la ecuación de Cockcroft Gault.
i.Cociente proteínas:creatinina en orina (CPCO) <= 1 mg/mg (<= 113,2 mg/mmol) de creatinina o proteínas en orina de 24 horas < 1 g.
9.Capacidad de comprender y cumplir los requisitos del protocolo y firma del documento de consentimiento informado.
10.Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables (por ejemplo, métodos de barrera, como preservativo masculino, preservativo femenino o diafragma con gel espermicida) durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11.Las mujeres en edad fértil no podrán estar embarazadas en el momento de selección. Se define como mujeres en edad fértil a las mujeres premenopáusicas con posibilidad de quedarse embarazadas (es decir, mujeres que han tenido la menstruación en los últimos 12 meses, a excepción de las que se han sometido a una histerectomía previa). Sin embargo, a las mujeres que presenten amenorrea durante 12 meses o más se las seguirá considerando en edad fértil en caso de que la amenorrea se deba posiblemente a quimioterapia previa, uso de antiestrógenos, peso corporal bajo, supresión ovárica u otros motivos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with everolimus, or any other specific or selective TORC1/PI3K/AKT inhibitor, or cabozantinib.
2. Receipt of any type of small molecule kinase inhibitor within 2 weeks before randomization.
3. Receipt of any type of anticancer antibody within 4 weeks before randomization.
4. Radiation therapy for bone metastasis within 2 weeks, any other external radiation therapy within 4 weeks before randomization. Systemic treatment with radionuclides within 6 weeks before randomization. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy are not eligible.
5. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy and/or surgery and stable for at least 3 months before randomization. Eligible subjects must be neurologically asymptomatic and without corticosteroid treatment at the time of randomization.
6. Concomitant anticoagulation at therapeutic doses with oral anticoagulants or platelet inhibitors. Note: Low-dose aspirin for cardioprotection (per local applicable guidelines), low-dose warfarin (< 1 mg/day), and low dose, low molecular weight heparins (LMWH) are permitted. Anticoagulation with therapeutic doses of LMWH is allowed in subjects without radiographic evidence of brain metastasis, who are on a stable dose of LMWH for at least 12 weeks before randomization, and who have had no complications from a thromboembolic event or the anticoagulation regimen.
7. Chronic treatment with corticosteroids or other immunosuppressive agents (with the exception of inhaled or topical corticosteroids or corticosteroids with a daily dosage equivalent <= 10 mg prednisone if given for disorders other than renal cell cancer). Subjects with brain metastases requiring systemic corticosteroid are not eligible.
8. The subject has uncontrolled, significant intercurrent or recent illness including, but not limited to, the following conditions:
a. Cardiovascular disorders:
i. Symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, serious cardiac arrhythmias.
ii. Uncontrolled hypertension defined as sustained BP > 150 mm Hg systolic or > 100 mm Hg diastolic despite optimal antihypertensive treatment.
iii. Stroke (including TIA), myocardial infarction, or other ischemic event, or
thromboembolic event (eg, deep venous thrombosis, pulmonary embolism) within 6 months before randomization.
b. Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI-tract, active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis or acute obstruction of the pancreatic or biliary duct, or gastric outlet obstruction.
ii. Abdominal fistula, gastrointestinal perforation, bowel obstruction, or intraabdominal abscess within 6 months before randomization. Note: Complete healing of an intra-abdominal abscess must be confirmed before randomization.
c. Clinically significant hematuria, hematemesis, or hemoptysis of > 0.5 teaspoon (2.5 ml) of red blood, or other history of significant bleeding (eg, pulmonary hemorrhage) within 3 months before randomization.
d. Cavitating pulmonary lesion(s) or known endobronchial disease manifestation.
e. Lesions invading major pulmonary blood vessels.
f. Other clinically significant disorders such as:
i. Active infection requiring systemic treatment, infection with human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome
(AIDS)-related illness, or chronic hepatitis B or C infection.
ii. Serious non-healing wound/ulcer/bone fracture.
iii. Malabsorption syndrome.
iv. Uncompensated/symptomatic hypothyroidism.
v. Moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C).
vi. Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis.
vii. History of solid organ transplantation.
9. Major surgery (eg, GI surgery, removal or biopsy of brain metastasis) within 3 months before randomization. Complete wound healing from major surgery must have occurred 1 month before randomization and from minor surgery (eg, simple excision, tooth extraction) at least 10 days before randomization. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior surgery are not eligible.
10. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) > 500 msec within 1 month before randomization. Three ECGs must be performed. If the average of these three consecutive results for QTcF is <= 500 msec, the subject meets eligibility in this regard.
11. Pregnant or lactating females.
12. Inability to swallow tablets or capsules.
13. Previously identified allergy or hypersensitivity to components of the study treatment formulations.
14. Diagnosis of another malignancy within 2 years before randomization, except for superficial skin cancers, or localized, low grade tumors deemed cured and not treated with systemic therapy. |
1.Tratamiento previo con everolimus, o cualquier otro inhibidor específico o selectivo de TORC1/PI3K/AKT, o cabozantinib.
2.Recepción de cualquier tipo de inhibidor de cinasas de molécula pequeña en las 2 semanas previas a la aleatorización.
3.Recepción de cualquier tipo de anticuerpo contra el cáncer en las 4 semanas previas a la aleatorización.
4.Radioterapia por metástasis óseas en las 2 semanas previas a la aleatorización y cualquier otro tipo de radioterapia externa en las 4 semanas previas a la aleatorización. Tratamiento sistémico con radioisótopos en las 6 semanas previas a la aleatorización. No podrán participar los sujetos con complicaciones persistentes y clínicamente relevantes de la radioterapia previa.
5.Metástasis cerebrales o afectación epidural craneal conocidas a menos que hayan sido tratadas debidamente con radioterapia o cirugía y hayan permanecido estables durante al menos 3 meses antes de la aleatorización. Los sujetos elegibles deberán encontrarse neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la aleatorización.
6.Anticoagulación concomitante en dosis terapéuticas con anticoagulantes orales o antiagregantes plaquetarios.
7.Tratamiento crónico con corticosteroides u otros inmunodepresores (a excepción de corticosteroides inhalados o tópicos o corticosteroides en una dosis diaria equivalente a <= 10 mg de prednisona, siempre que se administren por trastornos distintos del cáncer de células renales). No podrán participar los sujetos con metástasis cerebrales que requieran corticosteroides sistémicos.
8.Presencia de una enfermedad reciente o intercurrente importante y no controlada, entre otras, las siguientes:
a.Trastornos cardiovasculares:
i.Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
ii.Hipertensión no controlada definida como una presión arterial mantenida > 150 mm Hg de sistólica o > 100 mm Hg de diastólica a pesar de recibir un tratamiento antihipertensivo óptimo.
iii.Ictus (incluido accidente isquémico transitorio), infarto de miocardio u otro episodio isquémico o un episodio tromboembólico en los 6 meses previos a la aleatorización.
b.Trastornos digestivos, incluidos los que entrañan un riesgo elevado de perforación o formación de fístulas:
i.Tumores que invaden el tubo digestivo, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco u obstrucción de la salida gástrica.
ii.Fístula abdominal, perforación digestiva, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la aleatorización.
Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal ha de confirmarse antes de la aleatorización.
c.Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativa > 2,5 ml de sangre roja u otros antecedentes de hemorragia significativa en los 3 meses previos a la aleatorización.
d.Lesiones pulmonares con cavitación o manifestación de una enfermedad endobronquial conocida.
e.Lesiones que invaden los vasos sanguíneos pulmonares principales.
f.Otros trastornos clínicamente significativos como:
i.Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o hepatitis B o C crónica.
ii.Herida o úlcera grave no cicatrizada o fractura ósea grave no consolidada.
iii.Síndrome de malabsorción.
iv.Hipotiroidismo descompensado o sintomático.
v.Insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C de Child Pugh).
vi.Necesidad de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
vii.Antecedentes de trasplante de órgano sólido.
9.Intervención de cirugía mayor en los 3 meses previos a la aleatorización. La cicatrización completa de una herida de cirugía mayor tendrá que haberse producido un mes antes de la aleatorización y la de una herida de cirugía menor, al menos 10 días antes de la aleatorización. No podrán participar los sujetos con complicaciones persistentes y clínicamente relevantes de una intervención quirúrgica previa.
10.Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms en el mes previo a la aleatorización. Tendrán que realizarse tres ECG. Si el promedio de estos tres resultados de QTcF consecutivos es <= 500 ms, el sujeto cumplirá los requisitos a este respecto.
11.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
12.Incapacidad de tragar comprimidos o cápsulas.
13.Alergia o hipersensibilidad conocida a componentes de las formulaciones del tratamiento del estudio.
14.Diagnóstico de otra neoplasia maligna en los 2 años previos a la aleatorización, excepto cánceres de piel superficiales o tumores de bajo grado localizados que se consideren curados y no hayan sido tratados con tratamiento sistémico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-Free Survival, per RECIST 1.1, per independent radiology committee (IRC) |
| Supervivencia sin progresión, con arreglo a los criterios RECIST 1.1, según lo determinado por un comité radiológico independiente (CRI). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At screening and every 8 weeks after randomization throughout the first 12 months on study. Upon completion of 12 months on study, these assessments will be performed every 12 weeks. These will be done until the later of 8 weeks after radiographic progression as determined by the investigator or the date of the decision to permanently discontinue study treatment. |
| En el momento de selección y cada 8 semanas después de la aleatorización durante los 12 primeros meses del estudio. Transcurridos 12 meses en el estudio, estas evaluaciones pasarán a realizarse cada 12 semanas. Estas evaluaciones deberán continuar hasta 8 semanas después de la progresión radiológica según lo determinado por el investigador o la fecha en que se tome la decisión de suspender permanentemente el tratamiento del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall Survival
- Objective Response Rate (ORR), per RECIST 1.1, per IRC
Additional endpoints:
- Duration of radiographic response
- Safety and tolerability
- Characterization of the pharmacokinetics of cabozantinib
- Change in kidney-cancer related symptoms as assessed by the Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Cancer Symptom Index (FKSI-19)
- Change in mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression, and global health as assessed by the EuroQol Health questionnaire instrument (EQ-5D-5L)
- Proportion of subjects with post-randomization skeletal-related events (SREs)
- Relationship of baseline and changes in plasma biomarkers, serum bone markers, and circulating tumor cells (CTCs) with treatment and/or clinical outcome
- Health care resource utilization |
- Supervivencia global.
- Tasa de respuestas objetivas (TRO) con arreglo a los criterios RECIST 1.1, según lo determinado por el CRI.
Otros criterios de valoración:
- Duración de la respuesta radiológica.
- Seguridad y tolerabilidad.
- Caracterización de la farmacocinética (FC) de cabozantinib.
- Variación de los síntomas relacionados con el cáncer de riñón según el cuestionario FKSI 19 (Evaluación funcional del tratamiento del cáncer índice de síntomas del cáncer de riñón).
- Variación de la movilidad, cuidados personales, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión, así como de la salud global, evaluada mediante el cuestionario de salud EuroQol (EQ 5D 5L).
- Proporción de sujetos con episodios relacionados con el esqueleto (ERE) después de la aleatorización.
- Relación de biomarcadores plasmáticos, marcadores óseos en suero y células tumorales circulantes (CTC) basales y sus variaciones con el tratamiento o resultado clínico.
- Utilización de recursos sanitarios. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At scheduled visits and every 8 weeks after the post-treatment follow-up visit. Subjects will be followed until death or sponsor decision to no longer collect these data. |
| En las visitas programadas y cada 8 semanas después de la visita de seguimiento posterior al tratamiento. Los sujetos serán objeto de seguimiento hasta que fallezcan o hasta que el promotor tome la decisión de dejar de recopilar estos datos. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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