| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic renal cell carcinoma |
| Carcinoma metastatico delle cellule renali |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney cancer |
| Cancro renale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10050513 |
| E.1.2 | Term | Metastatic renal cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the effect of cabozantinib compared with everolimus on progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in subjects with advanced renal cell cancer that has progressed after prior VEGFR tyrosine kinase inhibitor therapy. |
| L’obiettivo di questo studio è valutare l’effetto di cabozantinib messo a confronto con everolimus sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sulla sopravvivenza globale (OS) in soggetti con carcinoma a cellule renali in stadio avanzato, progredito in seguito a precedente terapia con inibitore dell’attività tirosino-chinasica di VEGFR. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documented histological or cytological diagnosis of renal cell cancer with a clear-cell component.
2. Measurable disease per RECIST 1.1 as determined by the investigator.
3. Must have received at least one VEGFR-targeting TKI (eg, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib or tivozanib). Prior treatment with other anticancer therapies including cytokines (eg, interleukin-2, interferon-alfa), monoclonal antibodies, (eg, bevacizumab, anti-PD-1), and cytotoxic chemotherapy is allowed (except Exclusion Criterion #1).
4. For the most recently received VEGFR-targeting TKI the following criteria must apply:
a. Must have radiographically progressed during treatment, or been treated for at least 4 weeks and radiographically progressed within 6 months after the last dose. Radiographic progression is defined as unequivocal progression of existing tumor lesions or developing new tumor lesions as assessed by the investigator.
b. The last dose must have been within 6 months before the date of randomization.
5. Recovery to baseline or ≤ Grade 1 CTCAE v.4.0 from toxicities related to any prior treatments, unless AE(s) are clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy.
6. Age eighteen years or older on the day of consent.
7. Karnofsky Performance Status (KPS) score of ≥ 70%.
8. Adequate organ and marrow function, based upon all of the following laboratory criteria within 10 days before randomization:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L).
b. Platelets ≥ 100,000/mm3 (≥ 100 GI/L).
c. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
d. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 3.0 × upper limit of normal.
e. Total bilirubin ≤ 1.5 × the upper limit of normal. For subjects with Gilbert’s disease ≤ 3 mg/dL (≤ 51.3 μmol/L).
f. Fasting serum triglycerides ≤ 2.5 × upper limit of normal AND total cholesterol ≤ 300 mg/dL (≤ 7.75 mmol/L). Lipid-lowering medication is allowed.
g. HbA1c ≤ 8%.
h. Serum creatinine ≤ 2.0 × upper limit of normal or calculated creatinine clearance ≥ 30 mL/min (≥ 0.5 mL/sec) using the Cockroft-Gault equation.
i. Urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) creatinine or 24-hour urine protein < 1 g.
9. Capable of understanding and complying with the protocol requirements and must have signed the informed consent document.
10. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically accepted methods of contraception (eg, barrier methods, including male condom, female condom, or diaphragm with spermicidal gel) during the course of the study and for 4 months after the last dose of study treatment.
11. Female subjects of childbearing potential must not be pregnant at screening. Females of childbearing potential are defined as premenopausal females capable of becoming pregnant (ie, females who have had any evidence of menses in the past 12 months, with the exception of those who had prior hysterectomy). However, women who have been amenorrheic for 12 or more months are still considered to be of childbearing potential if the amenorrhea is possibly due to prior chemotherapy, antiestrogens, low body weight, ovarian suppression or other reasons. |
1. Diagnosi istologica o citologica documentata di cancro a cellule renali con un componente a cellule chiare.
2. Malattia misurabile in conformità a RECIST 1.1 secondo quanto stabilito dallo sperimentatore.
3. Il soggetto deve aver ricevuto trattamento con almeno un TKI mirato a VEGFR (per esempio sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib o tivozanib).
Un precedente trattamento con altre terapie antitumorali che includono citochine (per esempio, interleuchina-2, interferone-alfa), anticorpi monoclonali, (per esempio, bevacizumab, anti-PD-1), e chemioterapia citotossica è consentito (fatta eccezione per quanto indicato nel Criterio di Esclusione #1).
4. Per il TKI mirato a VEGFR ricevuto più di recente si applicano i seguenti criteri:
a. Deve essere progredito secondo evidenza radiografica durante il trattamento,o essere stato trattato per almeno 4 settimane ed essere progredito secondo evidenza radiografica entro 6 mesi dalla somministrazione dell’ultima dose.
La progressione radiografica è definita come progressione inequivocabile di lesione tumorale esistente o sviluppo di nuove lesioni tumorali secondo la valutazione dello sperimentatore.
b. L’ultima dose deve essere stata somministrata entro 6 mesi prima della data di randomizzazione.
5. Recupero fino al livello basale o fino a ≤ Grado 1 CTCAE v.4.0 dagli effetti tossici correlati a eventuali trattamenti precedenti, eccetto il caso in cui gli eventi avversi siano clinicamente irrilevanti e/o si mantengano stabili con la terapia di supporto.
6. Età pari o superiore a 18 anni il giorno in cui viene accordato il consenso.
7. Punteggio dello Stato di performance secondo Karnofsky (KPS) ≥ 70%.
8. Funzione organica e midollare adeguata, ossia che soddisfa tutti i seguenti criteri di laboratorio, entro 10 giorni prima della randomizzazione:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L).
b. Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 × GI/L)
c. Emoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l)
d. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN).
e. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma. Per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 mg/dl (≤ 51,3 µmol/l).
f. Trigliceridi nel siero a digiuno ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma E colesterolo totale ≤ 300 mg/dl (≤ 7,75 mmol/l). È consentito il trattamento con farmaci per l’abbassamento dei lipidi.
g. HbA1c ≤ 8%.
h. creatinina sierica ≤ 2,0 volte il limite superiore della norma o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/sec) (usando l’equazione di Cockroft-Gault: (si veda la Tabella 5-2 per la formula di Cockroft-Gault ).
i. Rapporto proteinuria/creatinina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) di creatinina o proteinuria nelle 24 ore < 1 g.
9. Il soggetto deve essere in grado di comprendere e attenersi ai requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.
10. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati a livello medico (per esempio metodi a barriera, inclusi profilattico maschile, profilattico femminile o diaframma con gel spermicida) nel corso dello studio e per 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di trattamento in studio.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza al momento dello screening. I soggetti di sesso femminile in età fertile sono definiti come soggetti femminili in premenopausa in grado di entrare in gravidanza (ossia che abbiano mostrato evidenza di ciclo mestruale negli ultimi 12 mesi con l’eccezione di chi sia stata sottoposta in precedenza a isterectomia). Tuttavia, le donne che siano state amenorroiche per 12 mesi o più sono comunque considerate in età fertile nel caso in cui l'amenorrea sia eventualmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, peso corporeo ridotto, soppressione ovarica, o altre motivazioni.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with everolimus, or any other specific or selective TORC1/PI3K/AKT inhibitor, or cabozantinib.
2. Receipt of any type of small molecule kinase inhibitor within 2 weeks before randomization.
3. Receipt of any type of anticancer antibody within 4 weeks before randomization.
4. Radiation therapy for bone metastasis within 2 weeks, any other external radiation therapy within 4 weeks before randomization. Systemic treatment with radionuclides within 6 weeks before randomization. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy are not eligible.
5. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy and/or surgery and stable for at least 3 months before randomization. Eligible subjects must be neurologically asymptomatic and without corticosteroid treatment at the time of randomization.
6. Concomitant anticoagulation at therapeutic doses with oral anticoagulants or platelet inhibitors. Note: Low-dose aspirin for cardioprotection (per local applicable guidelines), low-dose warfarin (< 1 mg/day), and low dose, low molecular weight heparins (LMWH) are permitted. Anticoagulation with therapeutic doses of LMWH is allowed in subjects without radiographic evidence of brain metastasis, who are on a stable dose of LMWH for at least 12 weeks before randomization, and who have had no complications from a thromboembolic event or the anticoagulation regimen.
7. Chronic treatment with corticosteroids or other immunosuppressive agents (with the exception of inhaled or topical corticosteroids or corticosteroids with a daily dosage equivalent ≤ 10 mg prednisone if given for disorders other than renal cell cancer). Subjects with brain metastases requiring systemic corticosteroid are not eligible.
8. The subject has uncontrolled, significant intercurrent or recent illness including, but not limited to, the following conditions:
a. Cardiovascular disorders:
i. Symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, serious cardiac arrhythmias.
ii. Uncontrolled hypertension defined as sustained BP > 150 mm Hg systolic or > 100 mm Hg diastolic despite optimal antihypertensive treatment.
iii. Stroke (including TIA), myocardial infarction, or other ischemic event, or
thromboembolic event (eg, deep venous thrombosis, pulmonary embolism) within 6 months before randomization.
b. Gastrointestinal (GI) disorders including those associated with a high risk of perforation or fistula formation:
i. Tumors invading the GI-tract, active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, diverticulitis, cholecystitis, symptomatic cholangitis or appendicitis, acute pancreatitis or acute obstruction of the pancreatic or biliary duct, or gastric outlet obstruction.
ii. Abdominal fistula, gastrointestinal perforation, bowel obstruction, or intraabdominal abscess within 6 months before randomization. Note: Complete healing of an intra-abdominal abscess must be confirmed before randomization.
c. Clinically significant hematuria, hematemesis, or hemoptysis of > 0.5 teaspoon (2.5 ml) of red blood, or other history of significant bleeding (eg, pulmonary hemorrhage) within 3 months before randomization.
d. Cavitating pulmonary lesion(s) or known endobronchial disease manifestation.
e. Lesions invading major pulmonary blood vessels.
f. Other clinically significant disorders such as:
i. Active infection requiring systemic treatment, infection with human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome
(AIDS)-related illness, or chronic hepatitis B or C infection.
ii. Serious non-healing wound/ulcer/bone fracture.
iii. Malabsorption syndrome.
iv. Uncompensated/symptomatic hypothyroidism.
v. Moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B or C).
vi. Requirement for hemodialysis or peritoneal dialysis.
vii. History of solid organ transplantation.
9. Major surgery (eg, GI surgery, removal or biopsy of brain metastasis) within 3 months before randomization. Complete wound healing from major surgery must have occurred 1 month before randomization and from minor surgery (eg, simple excision, tooth extraction) at least 10 days before randomization. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior surgery are not eligible.
10. Corrected QT interval calculated by the Fridericia formula (QTcF) > 500 msec within 1 month before randomization. Three ECGs must be performed. If the average of these three consecutive results for QTcF is ≤ 500 msec, the subject meets eligibility in this regard.
11. Pregnant or lactating females.
12. Inability to swallow tablets or capsules.
13. Previously identified allergy or hypersensitivity to components of the study treatment formulations.
14. Diagnosis of another malignancy within 2 years before randomization, except for superficial skin cancers, or localized, low grade tumors deemed cured and not treated with systemic therapy. |
1. Precedente trattamento con everolimus o qualsiasi altro inibitore specifico o selettivo di TORC1/PI3K/AKT (per esempio temsirolimus), o cabozantinib.
2. Assunzione di qualsiasi tipo di piccola molecola inibitrice di chinasi (incluso un inibitore sperimentale di chinasi) entro 2 settimane prima della randomizzazione.
3. Assunzione di qualsiasi tipo di anticorpo antitumorale (inclusi anticorpi sperimentali) entro 4 settimane prima della randomizzazione.
4. Terapia con radiazioni per metastasi ossea entro 2 settimane, qualsiasi altra terapia con radiazione esterna entro 4 settimane prima della randomizzazione. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della randomizzazione. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti derivate da precedente terapia con radiazioni non sono idonei.
5. Note metastasi cerebrali o malattia cranica epidurale eccetto il caso in cui siano state adeguatamente trattate con radioterapia e/o intervento chirurgico (inclusa radiochirurgia) e si siano dimostrate stabili per almeno 3 mesi prima della randomizzazione. I soggetti idonei non devono presentare sintomi neurologici e non devono essere in trattamento con corticosteroidi al momento della randomizzazione.
6. Anticoagulazione concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti orali (come warfarina, inibitori diretti di trombina e del fattore Xa), o inibitori dell’attivazione piastrinica (per esempio clopidogrel).
Nota: Aspirina a basso dosaggio come agente cardioprotettivo (in conformità alle linee guida applicabili locali), warfarina a basso dosaggio (< 1 mg/die), ed eparine a basso peso molecolare a basso dosaggio (LMWH) sono consentite. L’anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita in soggetti che non presentano evidenza radiografica di metastasi cerebrali, in trattamento con LMWH a dosaggio stabile per almeno 12 settimane prima della randomizzazione e che non hanno manifestato complicanze da evento tromboembolico o a causa del regime di anticoagulazione.
7. Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti di immunosoppressione (con l’eccezione dei corticosteroidi per inalazione o per uso topico o corticosteroidi con un dosaggio giornaliero equivalente a ≤ 10 mg di prednisone se somministrato per malattie diverse dal cancro a cellule renali). I soggetti con metastasi cerebrali che necessitano di trattamento sistemico con corticosteroidi non sono idonei.
8. Il soggetto presenta una malattia significativa intercorrente o recente non controllata, che include ma non è limitata alle seguenti condizioni:
a. Malattie cardiovascolari:
i. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o gravi aritmie cardiache.
ii. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mm Hg o diastolica > 100 mm Hg persistenti nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
iii. Ictus (incluso TIA), infarto miocardico, o altro evento ischemico o evento tromboembolico (per esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della randomizzazione.
b. Disturbi gastrointestinali (GI) inclusi quelli associati a un rischio elevato di perforazione o formazione di fistola:
i. Tumori che invadono il tratto GI, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare o ostruzione dello sbocco gastrico.
ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, o ascesso intra-addominale entro i 6 mesi che precedono la randomizzazione.
Nota: La guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della randomizzazione.
c. Ematuria, ematemesi, o emottisi clinicamente rilevanti di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra anamnesi di sanguinamento significativo (per esempio emorragia polmonare) entro 3 mesi prima della randomizzazione.
d. Lesione(i) polmonare(i) con cavitazione o o manifestazione di nota malattia endobronchiale.
e. Lesione che invade i vasi sanguigni polmonari maggiori.
f. Altri disturbi clinicamente rilevanti come:
i. Infezione attiva che richiede trattamento sistemico, nota infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o nota malattia correlata a sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o infezione cronica da virus dell’epatite B o C.
ii. Grave ferita/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
iii. Sindrome da malassorbimento
iv. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
v. Deficit epatico da moderato a grave (punteggio Child-Pugh B o C).
vi. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
vii. Anamnesi di trapianto di organo solido.
Per gli altri criteri di esclusione, consultare il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-Free Survival, per RECIST 1.1, per independent radiology committee (IRC) |
| Sopravvivenza libera da progressione, in conformità a RECIST 1.1, secondo un comitato di radiologia indipendente (IRC) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At screening and every 8 weeks after randomization throughout the first 12 months on study. Upon completion of 12 months on study, these assessments will be performed every 12 weeks. These will be done until the later of 8 weeks after radiographic progression as determined by the investigator or the date of the decision to permanently discontinue study treatment. |
| Allo screening e ogni 8 settimane dopo la randomizzazione per tutti i primi 12 mesi della partecipazione allo studio. Al termine dei 12 mesi di partecipazione allo studio, queste valutazioni saranno condotte ogni 12 settimane. Le valutazioni saranno eseguite fino a 8 settimane al più tardi dopo la progressione radiografica come stabilito dallo sperimentatore o alla data della decisione di interrompere definitivamente il trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall Survival
• Objective Response Rate (ORR), per RECIST 1.1, per IRC
Additional endpoints:
• Duration of radiographic response
• Safety and tolerability
• Characterization of the pharmacokinetics of cabozantinib
• Change in kidney-cancer related symptoms as assessed by the Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Cancer Symptom Index (FKSI-19)
• Change in mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression, and global health as assessed by the EuroQol Health questionnaire instrument (EQ-5D-5L)
• Proportion of subjects with post-randomization skeletal-related events (SREs)
• Relationship of baseline and changes in plasma biomarkers, serum bone markers, and circulating tumor cells (CTCs) with treatment and/or clinical outcome
• Health care resource utilization |
• Sopravvivenza globale
• Tasso di risposta oggettiva (ORR) in conformità a RECIST 1.1 secondo l’IRC.
Endpoint aggiuntivi
• Durata della risposta radiografica
• Sicurezza e tollerabilità
• Caratterizzazione della farmacocinetica (PK) di cabozantinib.
• Variazione dei sintomi correlati al tumore renale valutati in base al Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Cancer Symptom Index (FKSI-19 Valutazione Funzionale della terapia antitumorale - Indice dei Sintomi del Tumore Renale)
• Variazioni della mobilità, capacità di prendersi cura di sé, di svolgere le attività consuete, sensazione di dolore/disagio e ansia/depressione, e dello stato di salute generale, valutate in base al questionario EuroQol sullo stato di salute (EQ-5D-5L)
• Percentuale di soggetti che presentano eventi correlati allo scheletro (SRE) post-randomizzazione.
• Rapporto di valori basali e variazioni dei biomarcatori nel plasma, marcatori ossei nel siero e cellule tumorali circolanti (CTC) con il trattamento e/o l’esito clinico.
• Impiego delle risorse sanitarie. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At scheduled visits and every 8 weeks after the post-treatment follow-up visit. Subjects will be followed until death or sponsor decision to no longer collect these data. |
| Alle visite programmate e ogni 8 settimane dopo la visita di follow up post trattamento. I pazienti saranno seguiti sino al decesso o sino a quando lo Sponsor deciderà di non raccogliere più i dati. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziemte |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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