Clinical Trial Results:
First-In-Human, Dose Escalating Safety Study of Tissue Factor Specific Antibody-Drug Conjugate Tisotumab Vedotin (Humax®-TF-ADC) in Patients with Locally Advanced and/or Metastatic Solid Tumors Known to Express Tissue Factor
Summary
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EudraCT number |
2013-001074-15 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
02 May 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
28 Apr 2021
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First version publication date |
28 Apr 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GEN701
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02001623 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Genmab A/S
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Sponsor organisation address |
Kalvebod Brygge 43, Copenhagen, Denmark, DK-1560
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Public contact |
Clinical Trial Information, Genmab A/S, +45 70202728, clinicaltrials@genmab.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Information, Genmab A/S, +45 70202728, clinicaltrials@genmab.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
02 May 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
02 May 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the trial was to establish the tolerability of tisotumab vedotin in a mixed population of participants with specified solid tumors.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in accordance with the protocol and amendments, the International Council for Harmonisation E6 guideline for Good Clinical Practice, applicable local regulations, and ethical principles that have their origins in the Declaration of Helsinki. In addition, the trial was conducted in accordance with FDA 21 Code of Federal Regulations parts 312, 50, and 56, and the directive 2001/20/EC of the European Parliament.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Dec 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 92
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Worldwide total number of subjects |
195
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EEA total number of subjects |
70
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
138
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From 65 to 84 years |
57
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
In the dose escalation part of the study, 40 participants were screened and 27 were enrolled and received treatment. In the dose expansion part of the study, 294 participants were screened and 168 were enrolled and received treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Dose Escalation Part | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days; 1Q3W) for four cycles (12 weeks total). After four cycles, if there was evidence of the participant benefiting from treatment, at the discretion of the treating physician, there was an option to continue in the study for up to a maximum of eight additional cycles (24 weeks) or until unacceptable toxicity was observed (maximum treatment duration: 36 weeks total). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tisotumab Vedotin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Tisotumab vedotin was administered as an intravenous (IV) infusion at doses 0.3, 0.6, 0.9, 1.2, 1.5, 1.8, 2.0 and 2.2 mg/kg.
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Arm title
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Dose Expansion Part | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days; 1Q3W) for four cycles (12 weeks total). After four cycles, if there was evidence of the participant benefiting from treatment, at the discretion of the treating physician, there was an option to continue in the study for up to a maximum of eight additional cycles (24 weeks) or until unacceptable toxicity was observed (maximum treatment duration: 36 weeks total). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tisotumab Vedotin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Tisotumab vedotin was administered as an IV infusion at a dose of 2.0 mg/kg.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dose Escalation Part
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Reporting group description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days; 1Q3W) for four cycles (12 weeks total). After four cycles, if there was evidence of the participant benefiting from treatment, at the discretion of the treating physician, there was an option to continue in the study for up to a maximum of eight additional cycles (24 weeks) or until unacceptable toxicity was observed (maximum treatment duration: 36 weeks total). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dose Expansion Part
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Reporting group description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days; 1Q3W) for four cycles (12 weeks total). After four cycles, if there was evidence of the participant benefiting from treatment, at the discretion of the treating physician, there was an option to continue in the study for up to a maximum of eight additional cycles (24 weeks) or until unacceptable toxicity was observed (maximum treatment duration: 36 weeks total). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dose Escalation Part
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Reporting group description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days; 1Q3W) for four cycles (12 weeks total). After four cycles, if there was evidence of the participant benefiting from treatment, at the discretion of the treating physician, there was an option to continue in the study for up to a maximum of eight additional cycles (24 weeks) or until unacceptable toxicity was observed (maximum treatment duration: 36 weeks total). | ||
Reporting group title |
Dose Expansion Part
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Reporting group description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days; 1Q3W) for four cycles (12 weeks total). After four cycles, if there was evidence of the participant benefiting from treatment, at the discretion of the treating physician, there was an option to continue in the study for up to a maximum of eight additional cycles (24 weeks) or until unacceptable toxicity was observed (maximum treatment duration: 36 weeks total). | ||
Subject analysis set title |
Dose Escalation Part: 0.3 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 0.3 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Escalation Part: 0.6 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 0.6 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Escalation Part: 0.9 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 0.9 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Escalation Part: 1.2 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 1.2 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Escalation Part: 1.5 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 1.5 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Escalation Part: 1.8 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 1.8 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Escalation Part: 2.0 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 2.0 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Escalation Part: 2.2 mg/kg
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 2.2 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Expansion Part: Bladder Cancer
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants with bladder cancer received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 2.0 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Expansion Part: Cervical Cancer
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants with cervical cancer received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 2.0 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Expansion Part: Endometrial Cancer
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants with endometrial cancer received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 2.0 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Expansion Part: Esophageal Cancer
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants with esophageal cancer received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 2.0 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Expansion Part: Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants with NSCLC received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 2.0 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Expansion Part: Ovarian Cancer
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants with ovarian cancer received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 2.0 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Expansion Part: Prostate Cancer
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants with prostate cancer received tisotumab vedotin on Day 1 of each cycle (each treatment cycle was 21 days) as an IV infusion at a dose of 2.0 mg/kg of body weight.
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Subject analysis set title |
Dose Expansion Part: Pharmacokinetics (PK) Analysis Set
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
The PK analysis set includes all participants in the dose expansion who had been exposed to tisotumab vedotin and had at least one PK assessment after the first dose.
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End point title |
Dose Escalation Part: Evaluation of Treatment-Emergent Adverse Events [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Evaluation of treatment-emergent adverse events (AEs) includes number of participants with at least one:
AE
Serious adverse event (SAE)
Infusion-related AE
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade >=3
Treatment-related AE
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Treatment emergent adverse events are reported from Day 1 to 30 days after dosing. The exposure ranged from 1 to 249 days in the escalation part.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only summary statistics were planned for this endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Expansion Part: Evaluation of Treatment-Emergent Adverse Events [2] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Evaluation of treatment-emergent adverse events (AEs) includes number of participants with at least one:
AE
Serious adverse event (SAE)
Infusion-related AE
Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) grade >=3
Treatment-related AE
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Treatment emergent adverse events are reported from Day 1 to 30 days after dosing. The exposure ranged from 1 to 325 days in the expansion part.
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only summary statistics were planned for this endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Number of Participants with Markedly Abnormal Hematology Values | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with markedly abnormal hematology results were defined as all participants who experienced at least 1 CTCAE grade >= 3 hematology value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Parts: Number of Participants with Markedly Abnormal Coagulation Values | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with markedly abnormal coagulation results were defined as all participants who experienced at least 1 CTCAE grade >= 3 coagulation value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Number of Participants with Markedly Abnormal Biochemistry Values | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of participants with markedly abnormal biochemistry results were defined as all participants who experienced at least 1 CTCAE grade >= 3 biochemistry value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Parts: Number of Participants Who Experienced a Skin Rash | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Parts: Number of Participants Who Experienced a Bleeding Event | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Bleeding adverse events of special interest included treatment emergent adverse events with preferred terms within the following standardised MedDRA queries: Haemorrhage terms, excluding laboratory terms SMQ [20000039] (Broad) and Haemorrhage, laboratory terms SMQ [20000040] (Narrow).
Bleeding adverse events of special interest were evaluated according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) and were graded from 1 to 5, where 1 indicated a mild event and 5 indicated a fatal event. Bleeding events of all grades are included in the numbers below.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Number of Participants Who Experienced a Neuropathy Event | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Peripheral neuropathy events of special interest were evaluated according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) and were graded from 1 to 5, where 1 indicated a mild event and 5 indicated a fatal event. Peripheral neuropathy events of all grades are included in the numbers below.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation Part: Clearance of Tisotumab Vedotin and Total HuMax-TF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2 in each part of the study. Data was not planned to be collected for the clearance of tisotumab vedotin and total HuMax-TF. 99999 = no evaluable data. 99999 is presented when no participants had evaluable data or only 1 participant had evaluable data, so geometric coefficient of variation could not be calculated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [3] - No evaluable PK assessments [4] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 1 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [5] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [6] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [7] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 3 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 3 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation Part: Volume of Distribution of Tisotumab Vedotin and Total HuMax-TF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2 in each part of the study. Data was not planned to be collected for the volume of distribution of tisotumab vedotin and total HuMax-TF for the dose expansion part. 99999 = no evaluable data. 99999 is presented when no participants had evaluable data or only 1 participant had evaluable data, so geometric coefficient of variation could not be calculated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [8] - Not calculated where the percentage of the AUC that is due to the extrapolation is more than 20%. [9] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 1 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [10] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [11] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [12] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 3 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 3 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Area Under the Curve from Time Zero to the Last Measurable Concentration (AUC0-t) of Tisotumab Vedotin and Total HuMax-TF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2 in each part of the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [13] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [14] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 3 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 3 [15] - Tisotumab Vedotin Cycle 1 N = 167 Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 146 HuMax-TF Cycle 2 N = 146 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation Part: Area Under the Curve from Time Zero Extrapolated to Infinity (AUC0-inf) of Tisotumab Vedotin and Total HuMax-TF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2. AUC0-inf was only analyzed in the dose escalation part of the study. Data was not planned to be collected for the AUC0-inf of tisotumab vedotin and total HuMax-TF for the dose expansion part. 99999 = no evaluable data. 99999 is presented when no participants had evaluable data or only 1 participant had evaluable data, so geometric coefficient of variation could not be calculated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [16] - Not calculated where the percentage of the AUC that is due to the extrapolation is more than 20%. [17] - Total HuMax-TF Cycle 1 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [18] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [19] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [20] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 3 Total HuMax-TF Cycle 1 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 3 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Maximum Observed Plasma Concentration (Cmax) of Tisotumab Vedotin and Total HuMax-TF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2 in each part of the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [21] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [22] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 3 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 3 [23] - Tisotumab Vedotin Cycle 1 N = 167 Tisotumab Vedotin Cycle 1 N = 146 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 146 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Time of Cmax (Tmax) of Tisotumab Vedotin and Total HuMax-TF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2 in each part of the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [24] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [25] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 3 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 3 [26] - Tisotumab Vedotin Cycle 1 N = 167 Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 146 Total HuMax-TF Cycle 2 = 146 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation Part: Half-life (t1/2) of Tisotumab Vedotin and Total HuMax-TF | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2. T1/2 was determined only for the dose escalation part of the study. Data was not planned to be collected for t1/2 of tisotumab vedotin and total HuMax-TF for the dose expansion part per the study protocol.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [27] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 2 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 2 [28] - Tisotumab Vedotin Cycle 2 N = 3 Total HuMax-TF Cycle 2 N = 3 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: AUC0-t of Free Monomethyl Auristatin E (MMAE) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2 in each part of the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [29] - Cycle 2 N = 2 [30] - Cycle 2 N = 3 [31] - Cycle 2 N = 145 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation Part: AUC0-inf of Free MMAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2. AUC0-inf was not planned to be collected for the dose expansion part. AUC0-inf is not calculated where the percentage of the AUC that is due to the extrapolation is more than 20%. 99999 = no evaluable data. 99999 is presented when no participants had evaluable data or only 1 participant had evaluable data, so geometric coefficient of variation could not be calculated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [32] - Cycle 2 N = 0 [33] - Cycle 2 N = 0 [34] - Cycle 2 N = 1 [35] - Cycle 2 N = 0 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Cmax of Free MMAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2 in each part of the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [36] - Cycle 2 N = 2 [37] - Cycle 2 N = 3 [38] - Cycle 2 N = 145 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Tmax of Free MMAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2 in each part of the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Before infusion, Day 1 (pre-dose) and 0.25 to 336 hours post-dose of Cycle 1 and Cycle 2 (each cycle was 21 days)
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Notes [39] - Cycle 2 N = 2 [40] - Cycle 2 N = 3 [41] - Cycle 2 = 145 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation Part: PK Parameters, T 1/2 of Free MMAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PK parameters in plasma were determined based on non-compartmental methods and calculated separately for Cycle 1 and Cycle 2. T1/2 was determined only for the dose escalation part of the study.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Dose escalation part (Cycles 1 and 2): Screening, pre-dose Day 1 then 0.25, 2, 5, 12, 24, 168, 336 and 504 hours post-dose.
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Notes [42] - Cycle 2 N = 0 [43] - Cycle 2 N = 0 [44] - Cycle 2 N = 1 [45] - Cycle 2 N = 0 |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Number of Participants with Positive Anti-Drug Antibodies (ADAs) to Tisotumab Vedotin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants who met the criterion for positive ADAs on treatment were defined as participants who were negative at baseline and had at least one positive post-baseline result, or participants who were positive at baseline and had at least one post-baseline result with a titer higher than baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation Part: Anti-Tumor Activity Measured by Number of Participants Who Experienced Tumor Shrinkage | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Expansion Part: Anti-Tumor Activity Measured by Maximum Reduction in the Sum of Lesion Measurements | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The number of subjects analysed includes all participants with baseline and one post-baseline evaluable tumor assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Percentage Change from Baseline in Prostate Specific Antigen (PSA) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PSA was only assessed in participants with castrate-resistant prostate cancer. 99999 = no evaluable data. 99999 is presented when no participants had evaluable data or only 1 participant had evaluable data, so geometric coefficient of variation could not be calculated.
The 'number of subjects analysed' number includes all participants with baseline and end of study evaluable assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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Notes [46] - No participants with castrate-resistant prostate cancer [47] - No participants with castrate-resistant prostate cancer [48] - No participants with castrate-resistant prostate cancer [49] - No participants with castrate-resistant prostate cancer [50] - No participants with castrate-resistant prostate cancer |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Part: Percentage Change from Baseline in CA-125 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
In the dose escalation part, CA-125 was only assessed for participants with ovarian cancer. In the dose expansion part, CA-125 was intended to be assessed only for participants with ovarian and endometrium cancer, but was additionally assessed for some participants with NSCLC and cervical cancer. 99999 = no evaluable data. 99999 is presented when no participants had evaluable data or only 1 participant had evaluable data, so geometric coefficient of variation could not be calculated.
The 'number of subjects analysed' number includes all participants with baseline and end of study evaluable assessment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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Notes [51] - No participants with ovarian cancer [52] - No participants with ovarian cancer [53] - No participants with ovarian cancer [54] - No participants with ovarian cancer |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Parts: Objective Response Rate | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with either a best overall response of complete response (CR) or partial response (PR) as assessed by the investigator per RECIST v1.1. The best overall response is the best response recorded from the start of the treatment until disease progression.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Parts: Disease Control Rate | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Disease control rate was defined as the percentage of participants with CR, PR or SD as per investigator assessment per RECIST version 1.1 after 6, 12, 24 and 36 weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At 6, 12, 24 and 36 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Escalation and Expansion Parts: Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the median time in weeks from Day 1 in Cycle 1 to first disease progression or death as assessed by the investigator. Only deaths that occurred within 60 days of the last visit were considered in the analysis and result are presented based on Kaplan-Meier estimates. Any results that could not be estimated are indicated as 99999.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dose Expansion Parts: Duration of Response (DOR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
DOR was defined as the median time in weeks from when confirmed response was first documented until the first documented disease progression, or death from any cause, whichever was earliest as assessed by the investigator. A responder was defined as any participant with a best overall response of confirmed CR or PR. The 'subjects analysed' number only includes participants considered a responder. Any results in the dose expansion part of the study that could not be estimated are indicated as 99999.
The duration of response could not be estimated for the dose escalation part of the study as all participants who responded did not have disease progression or died due to any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to end of follow-up, up to a maximum of 60 weeks
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Notes [55] - No participants with confirmed CR or PR. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment emergent adverse events are reported from Day 1 to 30 days after dosing. The exposure ranged from 1 to 249 days in the escalation part and from 1 to 325 days in the expansion part.
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Adverse event reporting additional description |
Deaths from all causes are reported from day of enrollment to end of follow up (up to maximum of 60 weeks).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dose Escalation Part: 0.3 mg/kg
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Reporting group title |
Dose Escalation Part: 0.6 mg/kg
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Reporting group title |
Dose Escalation Part: 0.9 mg/kg
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Dose Escalation Part: 1.2 mg/kg
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Reporting group title |
Dose Escalation Part: 1.5 mg/kg
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Dose Escalation Part: 1.8 mg/kg
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Dose Escalation Part: 2.0 mg/kg
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Dose Escalation Part: 2.2 mg/kg
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Dose Expansion Part: Bladder Cancer
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Dose Expansion Part: Cervical Cancer
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Dose Expansion Part: Endometrial Cancer
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Dose Expansion Part: Esophageal Cancer
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Dose Expansion Part: Non-Small-Cell Lung Cancer
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Dose Expansion Part: Ovarian Cancer
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Dose Expansion Part: Prostate Cancer
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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05 Sep 2013 |
The following updates were made:
• Revisions made in accordance with questions raised by the UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency and the United States FDA.
• Revised inclusion criterion to exclude subjects with platinum-sensitive ovarian cancer from the Expansion Part of the trial.
• Revised inclusion criterion to ensure that subjects with metastatic castration resistant prostate cancer had received abiraterone and/or enzalutamide prior to entering the Expansion Part.
• Specified plan for assessing human anti-human antibodies to both antibody-drug conjugate and total antibody and plan for evaluating the impact of immunogenicity on PK, activity and safety of tisotumab vedotin.
• Visual acuity assessment was added.
• Communication plan on how the assignment of subjects to a cohort was undertaken was added.
• Criteria for subject withdrawal from treatment were modified.
• A list of strong CYP3A4 inhibitors was added.
• Investigators were to consult an ophthalmologist for any subject experiencing clinical significant ophthalmologic AEs.
• Dose Escalation rules were updated.
• Dose level toxicity definitions were updated.
• Details on post-infusion monitoring were added.
• Clarified that the CTCAE grade of all bleeding AEs were to be reported. |
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28 Jan 2014 |
The following update was made:
• Updated in response to the Danish Competent Authority request to specify the contraceptive measures, and comments from a US site Clinical Review Committee to clarify trial-related procedures and further define research endpoints. |
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03 Apr 2014 |
The following update was made:
• Exclusion criterion modified such that subjects requiring IV treatment with antimicrobial therapy starting less than 4 weeks prior to first dose or oral treatment with antimicrobial therapy starting less than 2 weeks prior to first dose were excluded. |
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05 May 2014 |
The following update was made:
• Modified due to an event of pharyngeal tumor hemorrhage with fatal outcome. The DMC recommended exclusion of subjects with squamous cell carcinoma of the head and neck from the Dose Escalation Part. |
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12 Sep 2014 |
The following update was made:
• Revised inclusion criterion with respect to coagulation status. |
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29 May 2015 |
The following updates were made:
• Trial phase changed from I to I/II to reflect that only the Dose Escalation Part was first-in-human, and the Expansion Part was phase II.
• Updated the Expansion Part of the trial including clarification of the approach for the types of cancers that were included, and an increase of subjects to be enrolled.
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23 Nov 2015 |
The following updates were made:
• Updated to encompass adaptive changes based on biomarker-derived data.
• Prespecified 2 of the trial cohorts for Expansion Part, endometrial and cervical cancer.
• Increased the planned number of subjects in the Expansion Part.
• Aligned the treatment guidelines in the US and EU. |
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17 Mar 2016 |
The following updates were made:
• In order to better describe safety and preliminary biological activity signals, a cap on previous exposure to anticancer therapies for subjects to be included in the Expansion Part was introduced in this amendment.
• Requirements for tumor biopsies in the Expansion Part were changed so archived samples, if available, could be used.
• Pregnancy tests were added for women of childbearing potential in accordance with the “Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials” of the Clinical Trial Facilitation Group. |
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03 Jun 2016 |
The following updates were made:
• Clarified that the sponsor made every effort to ensure that the principles of GCP will be set in place for the exploratory analysis of protein biomarkers.
• Specified the defined limit for human exposure of tisotumab vedotin and free toxin MMAE.
• Clarified that all investigators received the suspected unexpected serious adverse reaction reports.
• Explained that in case of potential serious breach, these were reported to the competent authorities immediately. |
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07 Jul 2016 |
The following updates were made:
• Updated with safety information concerning ocular events (conjunctivitis).
• Inclusion criterion on acceptable hematological status was modified.
• A 40-day wash-out period combined with a requirement for no residual check point related symptoms of autoimmune toxicity was added. |
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27 Oct 2016 |
The following updates were made:
• Modified the evaluation and mitigation plan for ocular events.
• Some inclusion and exclusion criteria were reworded for clarification and/or to adapt to current experience or standard practice.
• In the Expansion Part the wording was modified regarding the number of subjects per cohort (fixed at 14 subjects) and the conditions to expand to 30 subjects to maintain flexibility to expand the cohorts with the most promising benefit/risk ratios.
• The number of participating sites for the Expansion Part was increased. |
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22 Dec 2016 |
The following updates were made:
• One CTCAE grade 3 event of conjunctivitis had already been reported in the GEN702 trial. Following the cutoff date of 31 May 2016, 3 additional CTCAE grade 3 events of conjunctivitis and one CTCAE grade 4 event of keratitis had been reported. The purpose of the amendment was to update this information in the protocol and to modify the dose modification and mitigation plans for ocular events accordingly, including mandatory preventive eye therapy. |
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26 Sep 2017 |
The following updates were made:
• Modified to allow recruitment of up to 25 additional subjects with cervical cancer for a maximum of approximately 55 subjects.
• Updated the clinical experience and risks to human subjects based on relevant experience in ongoing trials.
• Clarified the evaluation and mitigation plan for ocular events. |
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05 Oct 2017 |
The following update was made:
• Modified the inclusion/exclusion criteria to allow subjects on stable doses of anticoagulation therapy for ≥8 weeks to enter the trial. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |