| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with melanoma and brain metastases |
| Pacientes con melanoma y metástasis cerebrales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with melanoma and brain metastases |
| Pacientes con melanoma y metástasis cerebrales |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy - Primary endpoint: 1-year survival rate |
| Eficacia - criterio principal de valoración: tasa de supervivencia a 1 año |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) Efficacy - Endpoints:
a) Progression-Free survival-PFS (median, 6-month PFS rate)
b) Intracranial PFS (median, 6-month PFS rate)
c) Extracranial PFS (median, 6-month PFS rate)
2) Overall survival (median)
3) Response rate: (global, intracranial, extracranial) (?Immune-related response criteria?)
4) Safety: Adverse Event rates
5) Feasibility: dose delays/reductions, treatment exposure |
1) Eficacia - criterios de valoración:
a) Supervivencia libre de progresión - SLP (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
b) SLP intracraneal (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
c) SLP extracraneal (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
2) Supervivencia global (mediana)
3) Tasa de respuesta: (global, intracraneal, extracraneal) ("criterios de respuesta relacionados con la
inmunidad")
4) Seguridad: tasa de acontecimientos adversos
5) Viabilidad: retrasos en la administración/reducciones de la dosis, exposición al tratamiento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1) Potential baseline predictors of efficacy (in tumour tissue and peripheral blood)
Identification of biomarkers that can be used to reliably predict or assess whether systemic therapies would provide benefit to subjects.
2) Potential early surrogates for response:
a) Molecular: e.g. intrapatient variations of qRT-PCR tyrosinase in peripheral blood
To explore a variety of predictive and pharmacodynamic biomarkers in melanoma subjects that might be used to better understand the mechanism of action of Ipilimumab and to predict or early predict (by measuring changes within few weeks after the start of the treatment) response to this agent. To investigate genetic biomarkers that might predict efficacy or immune-mediated adverse events caused by Ipilimumab.
b) Imaging: intrapatient variation of quantitative apparent diffusion coefficients of serial diffussion-weighted magnetic resonance imaging
To determine if substantial changes in water diffusion evolving in the first few weeks after initiation of treatment may be helpful in predicting response to therapy. |
1) Posibles factores pronósticos basales de la eficacia (en muestras de tumor y sangre periférica):
Identificación de biomarcadores que puedan ser utilizados fiablemente para predecir si las terapias sitémicas serán beneficiosas para los sujetos.
2) Posibles criterios de valoración indirectos de la respuesta:
a) Molecular: por ej. variación intrapaciente de tirosinasa qRT-PCR en sangre periférica
Explorar una variedad de biomarcadores predictivos y farmacodinámicos en sujetos con melanoma que podrían ser utilizados para comprender mejor el mecanismo de acción de ipilimumab y para predecir o predecir prematuramente (mediante la medición de los cambios dentro de unas semanas después del inicio del tratamiento) la respuesta a este agente. Investigar biomarcadores genéticos que podrían predecir la eficacia o los acontecimientos adversos autoinmunes causadas por ipilimumab.
b) Pruebas de imagen: variación cuantitativa intrapaciente de los coeficientes de difusión aparente de la resonancia magnética de difusión:
Determinar si los cambios sustanciales en la difusión del agua en evolución en las primeras semanas después del inicio del tratamiento pueden ser útiles para predecir la respuesta a la terapia. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Willing and able to give written informed consent.
2) Histologic diagnosis of melanoma.
3) First episode of radiological evidence of brain metastases
4) Age>18 years.
5) RTOG-RPA class 2 (Appendix 1)
6) Karnofsky performance status (PS) > 70%.(Appendix 2)
7) Barthel Index of Activities of Daily Living > 10 (Appendix 3)
8) Measurable disease (mWHO criteria).
9) Adequate organ function as determine by the following criteria:
a. WBC >/= 2000/uL
b. Absolute neutrophil count (ANC) >1.5 x 109/L.
c. Platelet count >75 x 109/L.
d. Hemoglobin >9 g/dL. If the patient received a RBC transfusion, the required value of hemoglobin should be met at least 1 week after the most recent transfusion.
e. Serum creatinine </= 2.0 x ULN.
f. Serum aspartate aminotransferase (AST) and serum alanine aminotransferase (ALT) </= 2.5 x ULN for patients without liver metastasis, or </= 5 times for liver metastases.
g. Total bilirubin </= 2.0 x ULN, (except patients with Gilbert?s Syndrome, who must have a total bilirubin less than 3.0 mg/dL)
h. Albumin > 2.5 g/dL
10) Persons of reproductive potential must agree to use an adequate method of contraception throughout treatment and for at least 26 weeks after ipilimumab is stopped:
a. WOCBP include any female who has experienced menarche and who has not undergone successful surgical sterilization (hysterectomy, bilateral tubal ligation, or bilateral oophorectomy) or is not post-menopausal. WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 72 hours before the start of ipilimumab. If the pregnancy test is positive, the patient must not receive ipilimumab and must not be enrolled in the study. Before study enrollment, women of childbearing potential (WOCBP) must be advised of the importance of avoiding pregnancy during study participation and the potential risk factors for an unintentional pregnancy. WOCBP must be using an adequate method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and for up to 26 weeks after the last dose of investigational product, in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. In general, the decision for appropriate methods to prevent pregnancy should be determined by discussions between the investigator and the study subject.
Post-menopause is defined as:
i. Amenorrhea >/=12 consecutive months without another cause, or
ii. For women with irregular menstrual periods and taking hormone replacement therapy (HRT), a documented serum follicle stimulating hormone (FSH) level >/= 35 mIU/mL.
Women who are using oral contraceptives, other hormonal contraceptives (vaginal products, skin patches, or implanted or injectable products), or mechanical products such as an intrauterine device or barrier methods (diaphragm, condoms, spermicides) to prevent pregnancy, or are practicing abstinence or where their partner is sterile (eg, vasectomy) should be considered to be of childbearing potential.
b. Men of fathering potential must be using an adequate method of contraception to avoid conception throughout the study, and for up to 26 weeks after the last dose of investigational product in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. |
1) Voluntad y capacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito.
2) Diagnóstico histológico de melanoma.
3) Primer episodio de signos radiológicos de metástasis cerebrales
4) Edad > 18 años
5) Clase 2 en el APR del RTOG (Anexo 1)
6) Estado funcional (EF) de Karnofsky > 70 % (Anexo 2).
7) Índice de Barthel de actividades básicas de la vida diaria > 10 (Anexo 3)
8) Enfermedad medible (criterios de la OMS modificados).
9) Función orgánica adecuada, determinada por los siguientes criterios:
a. Leucocitos >/=2000/?l.
b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/l.
c. Cifra de plaquetas > 75 x 109/l.
d. Hemoglobina > 9 g/dl. Si el paciente ha recibido una transfusión de concentrado de eritrocitos, el valor de hemoglobina requerido debe cumplirse al menos 1 semana después de la última transfusión.
e. Creatinina sérica </= 2,0 x LSN.
f. Aspartato-aminotransferasa (AST) y alanina-aminotransferasa (ALT) séricas </= 2,5 x LSN en los pacientes sin metástasis hepática, o </= 5 veces el LSN en los pacientes con metástasis hepáticas.
g. Bilirrubina total </= 2,0 x LSN (excepto en los pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener un nivel de bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dl).
h. Albúmina > 2,5 g/dl
10) Las personas con capacidad reproductora deben aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado
durante el tratamiento y durante al menos las 26 semanas siguientes a la finalización del tratamiento
con ipilimumab.
a. Se consideran mujeres con capacidad reproductora las que hayan experimentado menarquía y que no se hayan sometido con éxito a esterilización quirúrgica (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral) o que no sean posmenopáusicas. Las mujeres con capacidad reproductora deben dar negativo en una prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima 25 UI/l o unidades equivalentes de HCG) en las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento con ipilimumab. Si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no
debe recibir ipilimumab y no se la debe incluir en el estudio. Antes de la inclusión en el estudio, se informará a las mujeres con capacidad reproductora de la importancia de evitar el embarazo durante su participación en el estudio y los posibles factores de riesgo de un embarazo no deseado. Las mujeres con capacidad reproductora deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del fármaco en fase de investigación, de manera que se minimice el riesgo de embarazo. En general, la decisión sobre los métodos adecuados para evitar el embarazo se determinará en conversaciones entre el investigador y la paciente del estudio.
La posmenopausia se define como:
i. Amenorrea durante 12 meses consecutivos sin otra causa, o
ii. Para las mujeres con periodos menstruales irregulares y que estén recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo (THS), una concentración sérica confirmada de hormona foliculoestimulante (FSH) >/= 35 mUI/ml.
Se considerará que son mujeres con capacidad reproductora las mujeres que estén utilizando anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, preservativos, espermicidas) para evitar el embarazo, o que estén practicando la abstinencia, o cuya pareja sea estéril
(p. ej., por vasectomía).
b. Los varones con capacidad reproductora deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del fármaco en fase de investigación, de manera que se minimice el riesgo de embarazo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Patients with melanoma and brain metastases with any of the following disease-specific characteristics:
a. Documented evidence of prior progression of melanoma to an ipilimumab-containing regimen (i.e. received at least 2 doses of ipilimumab for either advanced disease or in the adjuvant setting and the disease progressed/relapsed -according to mWHO criteria- within 24 weeks since the first dose of ipilimumab)
b. Prior radiation therapy to the brain
c. Other prior antineoplastic therapies for brain metastases.
d. Patients with cerebral metastases as the only location of the disease, for which local therapy (neurosurgery, radiosurgery) could achieve a disease-free status
e. Patients with a rapid clinical deterioration, or with risk of herniation, or who require unstable ascending dosing of supportive medication in the last week -including anti-convulsivants, steroids and analgesics-, or who require dexamethasone > 16 mg/d (or other glucocorticoid at an equipotent dose), or with a high LDH (> 2 x ULN).
2) Any other malignancy form which the patient has been disease-free for less than 5 years, with the exception of adequately treated and cured basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer or carcinoma in situ of the cervix, or incidental prostate cancer.
3) Uncontrolled diabetes mellitus (HbA1c > 9%)
4) Autoimmune disease other than vitiligo or past thyroiditis under substitutive hormone therapy: Patients with a history of inflammatory bowel disease, including ulcerative colitis and Crohn?s Disease, are excluded from this study, as are patients with a history of symptomatic disease (eg, rheumatoid arthritis, systemic progressive sclerosis [scleroderma], systemic lupus erythematosus, autoimmune vasculitis [eg, Wegener?s Granulomatosis]); motor neuropathy considered of autoimmune origin (e.g. Guillain-Barre Syndrome and Myasthenia Gravis).
5) Other chronic intestinal diseases associated with diarrhea.
6) Active infection or other serious illness or medical condition.
7) Known active or chronic infection with HIV, Hepatitis B, or Hepatitis C.
8) Treatment with any of the following medications: IL-2, interferon or other immunotherapies, cytotoxic chemotherapy, immunosuppressants; inhibitors of molecular targets (eg, BRAF, MEK, KIT), Or chronic use of systemic corticosteroids (for the treatment of unrelated to cancer) diseases concomitantly or within 3 weeks prior to start of treatment.
9) Any experimental therapy administered in the past 30 days prior to the beginning of the treatment.
10) Any non-cancer vaccine therapy used for the prevention of infectious diseases (up to 4 weeks before any dose of study drug).
11) Women of childbearing potential (WOCBP), as defined above in 'Inclusion criteria', who:
a. are unwilling or unable to use an acceptable method of contraception to avoid pregnancy for their entire study period and for at least 26 weeks after cessation of study drug, or
b. have a positive pregnancy test at baseline, or
c. are pregnant or breastfeeding.
12) Prisoners or subjects who are compulsorily detained (involuntarily incarcerated) for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious) illness.
13) Any other general, medical or psychological conditions which in the opinion of the investigator will make the administration of ipilimumab hazardous, or that would preclude appropriate informed consent or compliance with the protocol, or obscure the interpretation of eventual AEs. |
1) Pacientes con melanoma y metástasis cerebrales con cualquiera de las siguientes características específicas de la enfermedad:
a. Signos confirmados de progresión previa del melanoma con un tratamiento que contenía ipilimumab (p. ej., pacientes que hayan recibido al menos 2 dosis de ipilimumab para el cáncer avanzado o en el contexto adyuvante y en los que se haya producido progresión/recidiva de la enfermedad, según los criterios de la OMS modificados, en las 24 semanas posteriores a la primera dosis de ipilimumab).
b. Radioterapia previa en el cerebro.
c. Otros tratamientos antineoplásicos previos para las metástasis cerebrales.
d. Pacientes con metástasis cerebrales como única localización del cáncer, que podrían eliminarse con un tratamiento local (neurocirugía, radiocirugía).
e. Pacientes con un deterioro clínico rápido, o con riesgo de herniación, o que hayan necesitado una incremento irregular de las dosis de la medicación de soporte en la última semana (incluidos anticonvulsivos, corticosteroides y analgésicos) o que necesiten dexametasona > 16 mg/d (u otro glucocorticoide en una dosis equipotente), o con un nivel elevado de LDH (> 2 x LSN).
2) Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente se haya mantenido libre durante menos de 5 años, con la excepción de cáncer de piel basocelular o epidermoide, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino o cáncer de próstata incidental adecuadamente tratados y curados.
3) Diabetes mellitus no controlada (HbA1c > 9 %)
4) Enfermedad autoinmunitaria, a excepción de vitiligo o tiroiditis previa para la que se administre tratamiento hormonal sustitutivo: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluidas colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, quedan excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmunitaria [p. ej., granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmunitario (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave).
5) Otras enfermedades intestinales crónicas asociadas a diarrea.
6) Infección activa u otra enfermedad o proceso patológico grave.
7) Diagnóstico de infección activa o infección crónica por VIH, hepatitis B o hepatitis C.
8) Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos: IL-2, interferón u otras inmunoterapias; quimioterapia citotóxica; inmunosupresores; inhibidores de dianas moleculares (p. ej., BRAF, MEK, KIT); o uso crónico de corticosteroides sistémicos (para el tratamiento de enfermedades no relacionadas con el cáncer), de forma concomitante o en las 3 semanas previas al comienzo del tratamiento.
9) Cualquier tratamiento en fase de investigación administrado en los 30 días previos al comienzo del tratamiento.
10) Cualquier tratamiento no oncológico con vacunas empleado para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta 4 semanas antes de cualquier dosis del fármaco del estudio).
11) Mujeres con capacidad reproductora, según lo definido anteriormente en los «criterios de inclusión», que:
a. no estén dispuestas o no puedan usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el periodo de estudio y durante al menos 26 semanas después de la suspensión del fármaco del estudio, o
b. den positivo en una prueba de embarazo en el periodo basal, o
c. estén embarazadas o en periodo de lactancia.
12) Reclusos o pacientes confinados obligatoriamente (ingreso no voluntario) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., una enfermedad infecciosa).
13) Cualquier otra condición general, afección médica o psicológica que, en opinión del investigador hará que sea peligrosa la administración de ipilimumab, o impediría el otorgamiento adecuado del consentimiento informado o el cumplimiento del protocolo, o dificultaría la interpretación de un posible AA. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint will be 1-year survival rate. |
| La variable principal a estudio es tasa de supervicencia a un año. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Survival status will be assessed after 1 year since the start of therapy |
| El estado de supervivencia se evaluará 1 año después del inicio del tratamiento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Efficacy-Endpoints:
a) Progression-Free survival-PFS (median, 6-month PFS rate)
b) Intracranial PFS (median, 6-month PFS rate)
c) Extracranial PFS (median, 6-month PFS rate)
d) Overall survival (median)
e) Response rate: (global, intracranial, extracranial) (Immune-related response criteria)
2) Safety: Adverse Event rates
3) Feasibility: dose delays/reductions, treatment exposure |
1) Eficacia - criterios de valoración:
a) Supervivencia libre de progresión - SLP (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
b) SLP intracraneal (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
c) SLP extracraneal (mediana, tasa de SLP a los 6 meses)
d) Supervivencia global (mediana)
e) Tasa de respuesta: (global, intracraneal, extracraneal) ("criterios de respuesta relacionados con la inmunidad")
2) Seguridad: tasa de acontecimientos adversos
3) Viabilidad: retrasos en la administración/reducciones de la dosis, exposición al tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy: Tumor response evaluations will be performed baseline, D30C4 +/- 2 days, every 3 months +/- 1 week until disease progression.
Safety: Safety Assessments will be evaluated for all treated subjects in each visit, using the NCI CTC (Common Toxicity Criteria) version 4.0.
Feasibility: dose delays/reductions, treatment exposure in each visit |
Eficacia: Evaluación de la respuesta tumoral se realizarán durante el período basal, D30C4 +/- 2 días, cada 3 meses +/- 1 semana, hasta progresión de la enfermedad.
Seguridad: Las determinaciones de seguridad serán evaluadas en cada visita para los pacientes en tratamiento mediante el NCI-CTC v4.0.
Viabilidad: retrasos en la administración/reducciones de la dosis, exposición al tratamiento, en cada visita. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be terminated 18 months after the last patient received the first dose of ipilimumab |
| El estudio finalizará a los 18 meses después de que el último paciente haya recibido la primera dosis de ipilimumab. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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