Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of Eculizumab in Patients With Relapsing Neuromyelitis Optica (NMO)
Summary
|
|
EudraCT number |
2013-001150-10 |
Trial protocol |
DE IT GB ES AT CZ DK FR HR |
Global end of trial date |
17 Jul 2018
|
Results information
|
|
Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 Jun 2019
|
First version publication date |
21 Jun 2019
|
Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
ECU-NMO-301
|
||
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01892345 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Alexion Pharmaceuticals Inc.
|
||
Sponsor organisation address |
121 Seaport Boulevard, Boston, MA, United States, 02210
|
||
Public contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Pharmaceuticals Inc., +33 147100615, clinicaltrials.eu@alexion.com
|
||
Scientific contact |
European Clinical Trial Information, Alexion Pharmaceuticals Inc., +33 147100615, clinicaltrials.eu@alexion.com
|
||
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
|
||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
17 Jul 2018
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
No
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
17 Jul 2018
|
||
Was the trial ended prematurely? |
Yes
|
||
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
The objectives of this time-to-event study were to assess the efficacy and safety of eculizumab as compared with placebo in participants with neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) who were anti-aquaporin-4 (AQP4) antibody-positive.
|
||
Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Council on Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice, and the principles of the Declaration of Helsinki, in addition to following the laws and regulations of the countries in which the study was conducted.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 Apr 2014
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 1
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 6
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 2
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Democratic People's Republic of: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 4
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 13
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 7
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 11
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 38
|
||
Worldwide total number of subjects |
143
|
||
EEA total number of subjects |
27
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
134
|
||
From 65 to 84 years |
9
|
||
85 years and over |
0
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment
|
||||||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
||||||||||||||||||||||||||||
Screening details |
Main inclusion criteria for the study were: participants aged ≥ 18 years old with NMO/NMOSD AQP4 antibody-positive, receiving stable maintenance dose of immunosuppressive therapies, historical relapse of at least 2 in last 12 months or 3 in last 24 months with at least 1 in 12 months prior to screening, Expanded Disability Status Scale score ≤ 7. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
||||||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall trial (overall period)
|
|||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Eculizumab | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Induction Period: Participants received eculizumab (900 milligrams [mg]) via intravenous (IV) infusion once a week (every 7 ± 2 days) for 4 weeks followed by eculizumab 1200 mg for the fifth dose (Week 4). Maintenance Period: Participants received eculizumab (1200 mg) via IV infusion every 2 weeks (every 14 ± 2 days) from the sixth dose (Week 6) onwards. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Eculizumab
|
|||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Soliris
|
|||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Induction Phase: 900 mg IV weekly for 4 weeks, followed by 1200 mg for the fifth dose; Maintenance Phase: 1200 mg IV every 2 weeks.
|
|||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Induction Period: Participants received matching placebo (900 mg) via IV infusion once a week (every 7 ± 2 days) for 4 weeks, followed by matching placebo (1200 mg) for the fifth dose (Week 4). Maintenance Period: Participants received matching placebo (1200 mg) via IV infusion every 2 weeks (every 14 ± 2 days) from the sixth dose (Week 6) onwards. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Placebo contains the same buffer components without the active ingredient. Induction Phase: matching placebo (900 mg) IV weekly for 4 weeks, followed by matching placebo (1200 mg) for the fifth dose; Maintenance Phase: matching placebo (1200 mg) IV every 2 weeks.
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Eculizumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Induction Period: Participants received eculizumab (900 milligrams [mg]) via intravenous (IV) infusion once a week (every 7 ± 2 days) for 4 weeks followed by eculizumab 1200 mg for the fifth dose (Week 4). Maintenance Period: Participants received eculizumab (1200 mg) via IV infusion every 2 weeks (every 14 ± 2 days) from the sixth dose (Week 6) onwards. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Induction Period: Participants received matching placebo (900 mg) via IV infusion once a week (every 7 ± 2 days) for 4 weeks, followed by matching placebo (1200 mg) for the fifth dose (Week 4). Maintenance Period: Participants received matching placebo (1200 mg) via IV infusion every 2 weeks (every 14 ± 2 days) from the sixth dose (Week 6) onwards. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis sets
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All participants who were randomized to treatment and who received at least 1 dose of study drug.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Eculizumab
|
||
Reporting group description |
Induction Period: Participants received eculizumab (900 milligrams [mg]) via intravenous (IV) infusion once a week (every 7 ± 2 days) for 4 weeks followed by eculizumab 1200 mg for the fifth dose (Week 4). Maintenance Period: Participants received eculizumab (1200 mg) via IV infusion every 2 weeks (every 14 ± 2 days) from the sixth dose (Week 6) onwards. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Induction Period: Participants received matching placebo (900 mg) via IV infusion once a week (every 7 ± 2 days) for 4 weeks, followed by matching placebo (1200 mg) for the fifth dose (Week 4). Maintenance Period: Participants received matching placebo (1200 mg) via IV infusion every 2 weeks (every 14 ± 2 days) from the sixth dose (Week 6) onwards. | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All participants who were randomized to treatment and who received at least 1 dose of study drug.
|
|
||||||||||
End point title |
Participants With An Adjudicated On-trial Relapse | |||||||||
End point description |
An On-trial Relapse was defined as a new onset of neurologic symptoms or worsening of existing neurologic symptoms with an objective change (clinical sign) on neurologic examination that persisted for more than 24 hours as confirmed by the treating physician. An adjudicated On-trial Relapse was defined by the protocol and positively adjudicated by the relapse adjudication committee.
|
|||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
Baseline, Up To 211 Weeks (End of Study)
|
|||||||||
|
||||||||||
Notes [1] - FAS [2] - FAS |
||||||||||
Statistical analysis title |
Analysis of Adjudicated On-trial Relapse | |||||||||
Statistical analysis description |
HR based on a stratified Cox proportional hazards model. Confidence interval = Wald confidence interval. HR for eculizumab compared with placebo represented a 94.2% reduction in the risk of relapse, 95% Wald confidence interval (80.3%, 98.3%).
|
|||||||||
Comparison groups |
Eculizumab v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
143
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
other [3] | |||||||||
P-value |
< 0.0001 | |||||||||
Method |
Stratified Log-Rank Test | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.058
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.017 | |||||||||
upper limit |
0.197 | |||||||||
Notes [3] - Treatment Effect |
|
|||||||||||||
End point title |
Adjudicated On-trial Annualized Relapse Rate (ARR) | ||||||||||||
End point description |
The adjudicated On-trial ARR was computed as the total number of relapses divided by the total number of patient years in the study period. A central independent committee was used to adjudicate all On-trial Relapses as determined by the treating physician. Results reported as adjusted adjudicated On-trial ARR based on a Poisson regression adjusted for randomization strata and historical ARR in 24 months prior to Screening.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Up To 211 Weeks (End of Study)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [4] - FAS [5] - FAS |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline In EDSS At End Of Study | ||||||||||||
End point description |
Disease-related disability was measured by the EDSS. The EDSS is an ordinal clinical rating scale that ranges from 0 (normal neurologic examination) to 10 (death) in half-point increments. A decrease in score indicates improvement.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Up To 211 Weeks (End of Study)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [6] - FAS [7] - FAS |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline In Modified Rankin Scale (mRS) Score At End Of Study | ||||||||||||
End point description |
Disease-related disability was measured by the mRS score. The mRS is a commonly used scale for measuring the degree of disability or dependence in the daily activities of people who have suffered from a neurological disability. The scale ranges from 0 (no disability) to 6 (death) in whole-point increments. A decrease in score indicates improvement.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Up To 211 Weeks (End of Study)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [8] - FAS [9] - FAS |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline In Hauser Ambulation Index (HAI) Score At End of Study | ||||||||||||
End point description |
The HAI evaluates gait and was used to assess the time and effort used by the participant to walk 25 feet (8 meters). The scale ranges from 0 to 9, with 0 being the best score (asymptomatic; fully ambulatory with no assistance) and 9 being the worst (restricted to wheel chair; unable to transfer self independently). A decrease in score indicates improvement.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Up To 211 Weeks (End of Study)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [10] - FAS [11] - FAS |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline In European Quality Of Life (EuroQoL) Health 5-Dimension Questionnaire (EQ-5D) Visual Analogue Scale At End Of Study | ||||||||||||
End point description |
The EuroQoL EQ-5D is a generic, standardized, self-administered instrument that provides a simple, descriptive profile and a single index value for health status. Assessments were made using the EQ-5D Visual Analogue Scale, which captures the self-rating of current health status using a visual “thermometer” with the endpoints of 100 (best imaginable health state) at the top and zero (worst imaginable health state) at the bottom. An increase in score indicates improvement.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Up To 211 Weeks (End of Study)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [12] - FAS [13] - FAS |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline In EuroQoL EQ-5D Index Score At End Of Study | ||||||||||||
End point description |
The EuroQoL EQ-5D is a generic, standardized, self-administered instrument that provides a simple, descriptive profile and a single index value for health status. Index scores range from less than 0 to 1, with higher scores representing a better health status.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Up To 211 Weeks (End of Study)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [14] - FAS [15] - FAS |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
From Day 1 to End of Study (211 Weeks)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Eculizumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Induction Period: Participants received eculizumab (900 mg) via IV infusion once a week (every 7 ± 2 days) for 4 weeks followed by eculizumab 1200 mg for the fifth dose (Week 4). Maintenance Period: Participants received eculizumab (1200 mg) via IV infusion every 2 weeks (every 14 ± 2 days) from the sixth dose (Week 6) onwards. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Induction Period: Participants received matching placebo (900 mg) via IV infusion once a week (every 7 ± 2 days) for 4 weeks, followed by matching placebo (1200 mg) for the fifth dose (Week 4). Maintenance Period: Participants received matching placebo (1200 mg) via IV infusion every 2 weeks (every 14 ± 2 days) from the sixth dose (Week 6) onwards. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
16 Oct 2013 |
Assumptions for sample size and event-driven power calculations were updated following further consideration of the Investigator-sponsored study with eculizumab and incorporating new and unpublished information from 2 academic databases.
Updated the anticipated sample size based on power calculations requiring 24 relapses in 24 distinct participants.
Updated the IST status randomization strata from:
a. Treatment naïve participants versus prior IST and are receiving IST at randomization participants versus prior IST and are not receiving IST at randomization participants
to
b. Treatment naïve participants versus participants continuing on the same IST(s) since last relapse versus participants with changes in IST(s) since last relapse.
Expanded on the clinical information to be collected for historical relapses to aid in describing the participants, their disease severity, prior treatments, and more accurate subgroup assignment based on their treatment history.
Safety follow-up was extended from 4 weeks to 8 weeks.
Updated the inclusion criterion around historical relapses to be less restrictive.
Updated the inclusion criterion around concomitant IST use during the study to be less restrictive and better aligned with current clinical practice.
Added exclusion criteria for participants receiving high doses of corticosteroid since this may decrease the relapse rate in some participants, confounding the interpretation of study results. |
||
25 Feb 2015 |
Changed the inclusion criterion “NMO-IgG seropositive at Screening Visit” to “NMO-IgG seropositive” to allow historically seropositive participants.
Allowed qualified non-physician healthcare professionals (for example, nurses) to conduct the EDSS rating with the Sponsor’s approval.
Removed an interim analysis, in alignment with recommendations from regulatory agencies.
Removed text emphasizing reporting the IST use “within 24 months prior to the Screening Visit” to encourage obtaining all available history on IST use for relapse prevention.
Clarified that supportive ISTs are for relapse prevention, so as not to be confused with ISTs administered for relapse treatment or other medical reasons.
Extended the Screening Period from 1-3 weeks to 1-6 weeks to allow more time for all screening procedures to be completed and for participants to be vaccinated at least 2 weeks prior to study drug administration, as required by the protocol.
Provided some flexibility for the supplemental study drug dose administration time from “within 60 minutes” to “preferably within 1-2 hours” after each PE cycle to address operational challenges.
Changed the definition of the Per Protocol Set from participants who have “no major protocol deviations or inclusion/exclusion criteria deviations” to “no major protocol deviations or key inclusion/exclusion criteria deviations that might potentially affect efficacy" to prevent the exclusion of participants from the Per Protocol Set with deviations not relevant for assessing the efficacy and safety of eculizumab. |
||
01 Jul 2016 |
Established the Relapse Adjudication Committee for adjudication of all On-trial Relapses.
Updated the primary end point of the study from “time to first Relapse” to “time to first adjudicated On-trial Relapse”.
Added a sensitivity analysis of time to first On-trial Relapse using a log-rank test including strata for the randomization stratification variables.
The secondary efficacy end point was changed from ARR to adjudicated ARR.
Added a sensitivity analysis for ARR using all On-trial Relapses in a Poisson regression analysis with treatment group, stratification variables, and baseline ARR as covariates in the model, and the log of time in the study was used as the offset variable. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
After rigorous review of blinded study data, the Sponsor terminated the study at 23 adjudicated events, not the protocol-specified 24. This was not driven by safety or efficacy concerns, but rather by uncertainty in estimating final event occurrence. | |||
Online references |
|||
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23623397 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31050279 |