E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
unresectable or metastatic BRAF V600 mutant melanoma |
melanoma BRAF V600 mutado no resecable o metastásico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10053571 |
E.1.2 | Term | Melanoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether treatment with Combo 450 (LGX818 450mg QD plus MEK162 45mg BID) prolongs progression free survival (PFS) compared with vemurafenib in patients with BRAF V600 mutant locally advanced unresectable or metastatic melanoma. |
Determinar si el tratamiento con Combo 450 (LGX8181 450mg QD más MEK162 45mg BID) prolonga la supervivencia libre de progresión (PFS) comparado con vemurafenib, en pacientes con melanoma BRAF V600 mutado localmente avanzado no resecable o metastásico |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Part1 1) Determine the contribution of MEK162 to the Combo using PFS Combo450 vs. LGX818 Key Part2 2) Further quantify the contribution of MEK162 to the Combo using PFS Combo300 vs. LGX818 Other part specific -Compare / estimate the effect of (3) Combo450 vs. vemurafenib / (4) Combo450 vs. LGX818 in overall survival (OS) in Part1 -Estimate the safety and tolerability of (5) Combo450 and LGX818 in part1, (6) Combo300 vs. LGX818, (7) Combo300 vs. Combo450 in Part2 -Estimate the effect of (8) Combo300 vs. LGX818 in OS in Part2 -Estimate the effect in PFS and OS of (9) Combo300 vs. vemurafenib and (10) Combo300 vs. Combo450 in Part2 Other Part1 and 2 -Estimate (11) the effect of LGX818 vs. vemurafenib in PFS and OS -Assess (12) objective response rate, (14) disease control rate, (15) duration of response -Describe (13) time to objective response -Compare (16) patient-reported outcomes, (17) ECOG PS -Characterize (18) pharmacokinetics of LGX818 and MEK162 |
Parte 1 (P1) Determinar contribución de MEK162 a la combinación mediante comparación de PFS para Combo450 vs LGX818 Parte 2 (P2) Continuar cuantificando contribución de MEK162 a la combinación mediante comparación de PFS para Combo300 vs LGX818 Otros Comparar/Determinar efecto del tratamiento de Combo450 vs LGX818 en términos de supervivencia global(SG)P1 Determinar la seguridad y tolerabilidad de Combo450 y LGX818 P1,Combo300 vs LGX818, Combo300 vs Combo450 P2 Determinar efecto del tratamiento de Combo300 vs LGX818 en términos de SG en P2 Determinar el efecto del tratamiento de Combo300 vs vemurafenib y Combo300 vs Combo450 en términos de PFS y SG en P2 Otros de P1 y P2 Determinar el efecto del tratamiento de LGX818 vs vemurafenib en términos de PFS y SG Evaluar la tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa de control de la enfermedad y la duración de la respuesta Comparar los resultados notificados por el paciente, y el ECOG PS Caracterizar la farmacocinética de LGX818 y MEK162 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Diagnosis of locally advanced, unresectable or metastatic cutaneous melanoma (AJCC Stage IIIB,IIIC, or IV) -Presence of BRAF V600E and/or V600K mutation in tumor tissue prior to randomization -Naïve untreated patients OR PATIENTS WHO HAVE PROGRESSED ON OR AFTER PRIOR IRST-LINE IMMUNOTHERAPY for unresectable locally advanced or metastatic melanoma; prior adjuvant therapy is permitted (e.g. IFN, IL-2 therapy, any other immunotherapy or radiotherapy), EXCEPT THE ADMINISTRATION OF BRAF OR MEK INHIBITORS. -Evidence of at least one measurable lesion as detected by radiological or photographic methods -ECOG performance status of 0 or 1 -Adequate bone marrow, organ function, cardiac and laboratory parameters -Normal functioning of daily living activities -Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
Los pacientes elegibles para inclusión en este estudio tienen que cumplir todos los siguientes criterios clave. -Paciente hombre o mujer, edad mayor a 18 años; -Diagnóstico confirmado histológicamente de melanoma cutáneo localmente avanzado, no resecable o metastásico en Estadio IIIB, IIIC o IV de la AJCC; -Presencia de mutación BRAF V600E Y / o V600K en tejido de tumor previo al reclutamiento, determinado por un(os) laboratorio(s) central(es) designado(s) por Novartis; -Paciente que nunca ha recibido tratamiento para melanoma localmente avanzado O PACIENTES QUE HAN PROGRESADO DURANTE O DESPUÉS DE INMUNOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA PREVIA no resecable o metastásico;Se permite terapia adyuvante previa (p.e. IFN, terapia IL-2, CUALQUIER OTRA INMUNOTERAPIA O RADIOTERAPIA), EXCEPTO LA ADMINISTRACIÓN DE INHIBIDORES BRAF O MEK. -Evidencia de al menos una lesión medible detectada mediante métodos radiológicos o fotográficos según las guías de Novartis versión 3.1 basado en RECIST versión 1.1; -Estado de actividad ECOG de 0 o 1. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Any untreated/non-stable brain lesion - Mucosal or uveal melanoma - History of leptomeningeal metastases - HISTORY OF OR CURRENT EVIDENCE OF RETINAL VEIN OCCLUSION (RVO). - Ipilimumab or other immunotherapy treatment must have ended at least 6 weeks prior to randomization. - Any previous SYSTEMIC CHEMOTHERAPY treatment, extensive radiotherapy or investigational agent OTHER THAN IMMUNOTHERAPY, OR PATIENTS WHO HAVE RECEIVED MORE THAN ONE LINE OF IMMUNOTHERAPY for locally advanced unresectable or metastatic melanoma - History of Gilbert's syndrome - Prior therapy with a BRAF inhibitor and/or a MEK- inhibitor - Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases - Uncontrolled arterial hypertension despite medical treatment - HIV positive or active Hepatitis B, and/or active Hepatitis C - Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease - Patients with neuromuscular disorders that are associated with elevated CK. - Pregnant or nursing (lactating) women - PATIENTS TAKING NON-TOPICAL MEDICATION KNOWN TO BE A STRONG INHIBITOR OF CYP3A4 - Medical, psychiatric, cognitive or other conditions that may compromise the patient's ability to understand the patient information, give informed consent, comply with the study protocol or complete the study
Other protocol-defined exclusion criteria may apply |
-Cualquier lesión NO TRATADA activa del sistema nervioso central (snc); -melanoma uveal o de la mucosa; -antecedentes de metástasis leptomeníngeas; -antecedentes o evidencia actual de oclusión venosa de la retina (rvo). -El tratamiento con ipilimumab u otra inmunoterapia debe haber acabado al menos 6 semanas antes de la aleatorización -antecedentes de síndrome de gilbert; -malignidad previa o concurrente con excepciones; -terapia previa con un inhibidor de braf; -cualquier tratamiento SISTEMICO DE QUIMIOTERAPIA previo, radioterapia extensa o agente en investigación APARTE DE INMUNOTERAPIA, O PACIENTES QUE HAN RECIBIDO MÁS DE UNA LÍNEA DE INMUNOTERAPIA para melanoma localmente avanzado no resecable o metastásico; -función cardiovascular alterada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas. - PACIENTES QUE TOMAN MEDICACIÓN NO TÓPICA QUE SE SABE QUE ES UN INHIBIDOR FUERTE DE CYP3A4. - Se pueden aplicar otros criterios de exclusión definidos en el protocolo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression free survival: PFS is defined as the time from the date of randomization to the date of the first documented disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. PFS will be determined based on tumor assessment (RECIST version 1.1 criteria) as per Blinded Independent Review Committee (BIRC) and survival information. The local Investigator's assessments will be used as supportive analyses. |
PFS, definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización a la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cualquier causa, lo que suceda primero. PFS se determinará en base a la evaluación del tumor (criterios RECIST versión 1.1) según el CRIC y según la información de supervivencia.
Las evaluaciones del investigador local se utilizarán como análisis de apoyo |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Approximately 2 years |
Aproximadamente 2 años |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall survival: time from the date of randomization to date of death due to any cause -Safety and tolerability: Adverse events and serious adverse events, changes in laboratory values, vital signs, ECGs, MUGA/echocardiogram and assessment of physical, dermatological and ocular examinations graded according to the NCI CTCAE v4.03 -Objective response rate: proportion of patient with a best overall response of complete response (CR) or partial response (PR). ORR will be calculated for confirmed and unconfirmed responses separately. -Time to objective response: the time from date of randomization until first documented CR or PR. -Disease control rate: proportion of patient with a best overall response of CR, PR or stable disease (SD) -Duration of response: time from the date of first documented CR or PR to the first documented progression or death due to underlying cancer -Time to definitive 10% deterioration in the FACT-M melanoma subscale and global health status score of the EORTC QLQ-C30. -Change from baseline in the FACT-M melanoma subscale, EQ- 5D-5L, global health status score of the EORTC QLQ-C30 other EORTC QLQ-C30 subscales. -Time to definitive 1 point deterioration in ECOG PS Change from baseline in ECOG PS -Plasma concentration-profiles of LGX818 and MEK162 and model based PK parameters |
-SG, calculada como el tiempo desde la fecha de aleatorización a la fecha de muerte debida a cualquier causa. -Seguridad y tolerabilidad: Acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves, cambios en los valores de laboratorio, constantes vitales, ECGs, MUGA/ecocardiograma y evaluación de las exploraciones física, dermatológica y ocular graduadas según el CTCAE de la NCI v4.03.PFS -ORR, calculada como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP). Se calculará ORR para las respuestas confirmadas y sin confirmar por separado -TTR, calculado como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la primera RC o RP documentada -DCR, calculada como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global de RC, RP o enfermedad estable (EE) -DOR, calculada como el tiempo desde la fecha de la primera RC o RP documentada hasta la primera progresión o muerte documentada debido al cáncer subyacente -Tiempo hasta el deterioro definitivo del 10% en la subescala FACT-M de melanoma y la puntuación del estado de salud global del EORTC QLQ-C30 -Cambio desde la basal en la subescala FACT-M de melanoma, EQ-5D-5L y puntuación del estado de salud global del EORTC QLQ-C30 y otras subescalas del EORTC QLQ-C30 - Tiempo hasta el deterioro definitivo de 1 punto en ECOG PS Cambio desde la basal en ECOG PS -Perfiles de concentración plasmática de LGX818 y MEK162 y parámetros de PK basadas en el modelo |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key Part1 1) about 2 years Key Part2 2) about 3 years Other part specific -(3), (4) about 5.5 years -(5)about 2 years -(6), (7) about 3 years -(8) about 5.5 years -(9) about 3 for PFS and 5.5 years for OS -(10) about 3 for PFS and 5.5 years for OS Other Part 1 and 2 -(11) about 2, 3 and 5 years -(12), (13), (14), (15), (16), (17) about 2 (for Combo450, LGX818 and vemurafenib evaluation) and 3 years (for Combo300 evaluation) -(18) about 2 (for Combo450 and LGX818 evaluation) and 3 years (for Combo300 evaluation) |
Parte 1 principal 1) Unos 2 años Parte 2 Principal 2) Unos 3 años Otras partes específicas - (3), (4) unos 5 años y medio -(5) unos 2 años -(6), (7) unos 3 años -(8) unos 5 años y medio -(9) unos 3 años para PFS y 5 y medio para OS -(10) unos 3 años para PFS y 5 y medio para OS Otros Parte 1 y 2 -(11) unos 2, 3 y 5 años y medio -(12), (13), (14), (15), (16), (17) unos 2 (para evaluación de Combo450, LGX818 y vemurafenib) y 3 años (para la evaluación de Combo300) -(18) unos 2 (para la evaluación de Combo450 y LGX818) y 3 años (para la evaluación de Combo300) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | Yes |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 26 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 124 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Colombia |
Czech Republic |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Netherlands |
Norway |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Singapore |
Slovakia |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will end once 309 deaths occured in the Combo450 vs. vemurafenib comparison |
El estudio terminará una vez que hayan tenido lugar 309 muertes en la comparación de Combo 450 vs vemurafenib |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |