Clinical Trial Results:
Cardiovascular (CV) risk prediction and CV biomarkers in renal transplant recipients treated with belatacept compared to calcineurin inhibitors (CNI).
Open randomized 12 month study.
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Summary
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EudraCT number |
2013-001178-20 |
Trial protocol |
SE DK NL |
Global end of trial date |
13 Sep 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 Sep 2020
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First version publication date |
18 Sep 2020
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Other versions |
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Summary report(s) |
Study synopsis |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
IM103-307,SMR-2729
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Uppsala University Hospital
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Sponsor organisation address |
MHT, Dept. of Nephrology, Uppsala, Sweden,
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Public contact |
PM Andre Western, Smerud Medical Research International AS, +47 90526246, andre.western@smerud.com
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Scientific contact |
PM Andre Western, Smerud Medical Research International AS, +47 90526246, andre.western@smerud.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Jun 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
13 Sep 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Sep 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective is to compare cardiovascular(CV) risk estimated by a renal transplant specific CV calculator in renal transplant recipients (RTR) randomized to belatacept or CNI-based immunosuppression.
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Protection of trial subjects |
Subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to withdraw at any time. All patients were informed about the study both orally and in writing, and signed the informed consent prior to any study related procedures took place. Patients were treated in the clinic with standard care for this population.
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Background therapy |
No treatments that were not test or comparator was used across the two arms in the trial. | ||
Evidence for comparator |
Standard treatment for renal transplant recipients is the use of CNI. Half of the population remained on this treatment as a comparator and the other half received belatacept. | ||
Actual start date of recruitment |
18 Sep 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 20
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Worldwide total number of subjects |
105
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EEA total number of subjects |
105
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
61
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From 65 to 84 years |
44
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted in 4 countries, and 11 recruiting sites. Denmark 2 sites, The Netherlands: 1 site, Norway: 1 site, and Sweden 5 sites. A total of 111 were randomized, but 6 of the subject never received any treatment, leaving 105 subject in the study. Of these, 54 received belatacept and 51 received CNI. | |||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
- Signed Written Informed Consent - Renal transplant recipients of living donor or deceased donor kidney transplant. - Stable renal graft with no need for exploratory examination eGFR > 20 ml/min) - Tacrolimus or CsA (cyclosporine A) standard treatment since transplantation - 3 – 60 months post-transplantation - Men and women, aged 18 to 80 | |||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
CNIs are administered orally as a daily dose of tablets, while belatacept is administered as monthly IV infusion, hence an open study design was chosen.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Belatacept arm | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Belatacept (Nulojix) is administered as IV infusion on day 1, 15, 29, 43, 57 and then every month thereafter, for a total of 11 months, i.e. 14 infusions. Both groups had the same underlying immunosuppressive regimen, consisting of • +/- mycophenolic acid, as mycophenolate mofetil or enteric coated mycophenolate sodium • +/- corticosteroids | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Belatacept
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Investigational medicinal product code |
L04A A28
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Other name |
Nulojix
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Belatacept was administered at a dose of 5 mg/kg body weight. IV infusion took place on day 1, 15, 29, 43, 57 and then every month thereafter, for a total of 14 infusions. The CNI product was down-titrated and finally stopped on Day 28.
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Arm title
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CNI arm | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Standard immunosuppressive regimen with CNI (cyclosporin or tacrolimus). Both groups had the same underlying immunosuppressive regimen, consisting of • +/- mycophenolic acid, as mycophenolate mofetil or enteric coated mycophenolate sodium • +/- corticosteroids | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Tacrolimus/Ciclosporin
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Investigational medicinal product code |
L04A
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects randomized to the CNI arm continued their regulated treatment with the CNI product for 12 month in the study.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Belatacept arm
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Reporting group description |
Belatacept (Nulojix) is administered as IV infusion on day 1, 15, 29, 43, 57 and then every month thereafter, for a total of 11 months, i.e. 14 infusions. Both groups had the same underlying immunosuppressive regimen, consisting of • +/- mycophenolic acid, as mycophenolate mofetil or enteric coated mycophenolate sodium • +/- corticosteroids | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
CNI arm
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Reporting group description |
Standard immunosuppressive regimen with CNI (cyclosporin or tacrolimus). Both groups had the same underlying immunosuppressive regimen, consisting of • +/- mycophenolic acid, as mycophenolate mofetil or enteric coated mycophenolate sodium • +/- corticosteroids | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Belatacept arm
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Reporting group description |
Belatacept (Nulojix) is administered as IV infusion on day 1, 15, 29, 43, 57 and then every month thereafter, for a total of 11 months, i.e. 14 infusions. Both groups had the same underlying immunosuppressive regimen, consisting of • +/- mycophenolic acid, as mycophenolate mofetil or enteric coated mycophenolate sodium • +/- corticosteroids | ||
Reporting group title |
CNI arm
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Reporting group description |
Standard immunosuppressive regimen with CNI (cyclosporin or tacrolimus). Both groups had the same underlying immunosuppressive regimen, consisting of • +/- mycophenolic acid, as mycophenolate mofetil or enteric coated mycophenolate sodium • +/- corticosteroids | ||
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End point title |
MACE | ||||||||||||
End point description |
In order to evaluate the cardiovascular benefit of belatacept, the CVD risk calculation was chosen as the primary endpoint, i.e. the estimated risk of major adverse cardiovascular events (MACE) and mortality at one year. The MACE is calculated as a linear combination of the following variables: age, previous coronary heart disease, previous smoker, current smoker, creatinine, diabetes mellitus, low-density lipoprotein (LDL) and number of transplants.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Belatacept versus CNI after one year of treatment
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| Notes [1] - The value is the estimated risk for MACE in the Belatacept group after Month 12. [2] - The value is the estimated risk for MACE in the CNI group after Month 12. |
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Statistical analysis title |
Primary analysis for MACE after Month 12 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary endpoint was the estimated risk of MACE and mortality as per the risk calculator generated by Soveri et al., a calculator which is based on an observation period of 7 years. Here is shows the estimated risk prediction at 7 years by using the data collected in this study at one year.
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Comparison groups |
CNI arm v Belatacept arm
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Number of subjects included in analysis |
105
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Log means | ||||||||||||
Point estimate |
0.064089
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.043106 | ||||||||||||
upper limit |
0.171284 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
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End point title |
Mortality | ||||||||||||
End point description |
In order to evaluate the cardiovascular benefit of belatacept, the CVD risk calculation was chosen as the primary endpoint, i.e. the estimated risk of major adverse cardiovascular events (MACE) and mortality at one year. The MACE is calculated as a linear combination of the following variables: age, previous coronary heart disease, previous smoker, current smoker, creatinine, diabetes mellitus, low-density lipoprotein (LDL) and number of transplants.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From baseline to Month 12
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| Notes [3] - The value is the estimated risk for Mortality in the Belatacept group after Month 12. [4] - The value is the estimated risk for Mortality in the CNI group after Month 12. |
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Statistical analysis title |
Analysis for mortality after Month 12 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary endpoint was the estimated risk of MACE and mortality as per the risk calculator generated by Soveri et al., a calculator which is based on an observation period of 7 years. Here is shows the estimated risk prediction at 7 years by using the data collected in this study at one year. There was no difference between the treatment groups in terms of change in predicted risk.
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Comparison groups |
Belatacept arm v CNI arm
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Number of subjects included in analysis |
105
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Log means | ||||||||||||
Point estimate |
0.043051
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.055602 | ||||||||||||
upper limit |
0.141705 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline to Month 12
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19
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Reporting groups
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Reporting group title |
Belatacept
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Reporting group description |
Belatacept (Nulojix) is administered as IV infusion on day 1, 15, 29, 43, 57 and then every month thereafter, for a total of 11 months, i.e. 14 infusions. Both groups had the same underlying immunosuppressive regimen, consisting of • +/- mycophenolic acid, as mycophenolate mofetil or enteric coated mycophenolate sodium • +/ corticosteroids | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
CNI arm
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Reporting group description |
Standard immunosuppressive regimen with CNI (cyclosporin or tacrolimus). Both groups had the same underlying immunosuppressive regimen, consisting of • +/- mycophenolic acid, as mycophenolate mofetil or enteric coated mycophenolate sodium • +/ corticosteroids | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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05 Mar 2014 |
The substantial amendment included the following changes:
• Blood samples to be collected at 0, 6 and 12 months for evaluation of biomarkers for CV risk factors.
• Changes in number of patients to be enrolled. The reason for the change was due to the estimated reduction in MACE CV risk score had been downgraded from 40% to 30%, which lead to the need of increasing sample size from 50 to 110.
• For patients discontinuing the study before one year, the last available estimate of CV risk was used in the analysis of the ITT population.
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12 Dec 2014 |
The substantial amendment included the following changes:
• Specifications in the inclusion/exclusion criteria.
• Addition of traditional CV biomarkers; ApoB and ApoA1. The ratio for ApoB/ApoA1 added because it has been shown as an efficient test for predicting risk for CV disease.
• With the start of the study at three Swedish sites, a need for additional criteria for exclusion from the study as well as clarifications of existing inclusion/exclusion criteria had been discovered.
o Exclusion criterion 4b; Previous/on-going use of rituximab has been added to the protocol since the use of rituximab in renal transplants is always an “off-label” (i.e. unapproved) related to humoral rejection. Previous in-label use may be related to treatment of CD20+ B-cell lymphomas, which in turn should be an exclusion criterion, taken into account the increased risk of PTLD with belatacept. Therefore, patients with previous use of rituximab due to e.g. treatment of B-cell lymphoma might not be candidates for conversion to belatacept.
o Exclusion criterion 3b; History of tuberculosis has been added to avoid re-activation of tuberculosis as tuberculosis (along with PTLD) has previously been reported as a principal safety finding associated with belatacept.
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23 May 2017 |
The substantial amendment included the following changes:
• Sponsor has updated the calculation of infusion dose in order to be in alignment with the SmPC of belatacept. Infusion doses will be based on the patient’s body weight at baseline. If weight later changes more than +/- 10% a new dose was to be calculate.
• Clarification of the exclusion criteria regarding tuberculosis and the use of rituximab was made.
• Clarification of the term ”Discontinuation of Patients from Treatment” was made, and also included a description of the follow up of patients who were withdrawn from the study.
• An update regarding risk monitoring was made.
• The different heart diseases were described in more detail. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
