| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced ER+ breast cancer |
| cáncer de mama avanzado ER + |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced breast cancer |
| cáncer de mama avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The purpose of this trial is to inform the future clinical development of the two investigational agents in ER+ breast cancer, LEE011 (CDK4/6 inhibitor) and BYL719 (PI3K-alpha inhibitor).
This is a multi-center, open-label, dose finding Phase Ib/II trial. The Phase Ib part is a three-part dose escalation study to estimate the MTD and/or RP2D for two double combinations: LEE011 with letrozole and BYL719 with letrozole followed by estimation of the MTD and/or RP2D of the triple combination of LEE011 + BYL719 with letrozole.
The three-part Phase Ib will be followed by a randomized Phase II study to assess the preliminary anti-tumor activity of the two double combination regimens (LEE011+letrozole and BYL719+letrozole) versus the triple combination (LEE011+BYL719 with letrozole) and to further evaluate their safety in patients with ER+/HER2- locally advanced or metastatic breast cancer. |
Fase Ib:
Determinar la DMT y/o DRF2 de las tres combinaciones siguientes en pacientes con cáncer de mama avanzado ER+/HER2-:
1.LEE011 y dosis estándar de letrozol (doblete)
2.BYL719 y dosis estándar de letrozol (doblete)
3.LEE011, BYL719 y dosis estándar de letrozol (triplete)
Fase II:
Evaluar la actividad antitumoral evaluada con la SLP de:
1. La combinación de LEE011, BYL719 y letrozol comparado con la combinación de LEE011 y letrozol en pacientes con cáncer de mama avanzado ER+/HER2-.
2. La combinación de LEE011, BYL719 y letrozol comparado con la combinación de BYL719 y letrozol en pacientes con cáncer de mama avanzado ER+/HER2-. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| safety, tolerability and PK |
Fase Ib+II:
- Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de LEE011 en combinación con letrozol, BYL719 en combinación con letrozol y la combinación triple de LEE011+BYL719 con letrozol
- Caracterizar los perfiles PK de LEE011, BYL719 y letrozol cuando se utilizan en combinación además de evaluar cualquier otro metabolito clínicamente significativo que pueda identificarse.
Fase Ib:
Evaluar la actividad antitumoral clínica preliminar de LEE011 en combinación con letrozol, BYL719 en combinación con letrozol y la combinación triple de LEE011 + BYL719 con letrozol.
Fase II:
Evaluar mejor la actividad antitumoral clínica preliminar de LEE011 en combinación con letrozol, BYL719 en combinación con letrozol y la combinación triple de LEE011 + BYL719 con letrozol.
Comparar la actividad antitumoral de letrozol utilizando datos históricos con LEE011 en combinación con letrozol, BYL719 en combinación con letrozol y la combinación triple de LEE011 + BYL719 con letrozol, respectivamente |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
?Postmenopausal, Estrogen-receptor positive breast cancer
?Phase Ib Parts 1A and 2A Expansion and Phase II only: No prior systemic treatment in the metastatic setting.
?Phase Ib Parts 1, 2 and 3 Dose Escalation only: Any number of prior lines of endocrine therapy is allowed with up to one prior cytotoxic regimen in the metastatic or locally advanced setting
EXPANSIÓN DE DOSIS DE LA FASE IB EN EL BRAZO 1 Y 2 Y FASE II: NINGÚN TRATAMIENTO PREVIO SISTÉMICO EN EL MARCO METASTÁSICO1. |
1. El consentimiento informado por escrito deberá obtenerse antes de cualquier procedimiento de selección
2. Mujeres adultas (edad ? 18 años) con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado no apto para tratamiento curativo con cirugía o radioterapia.
3. Confirmación histológica o citológica de cáncer de mama con receptor estrogénico positivo (ER+)
4. Mujeres postmenopáusicas. El estado postmenopáusico se define con:
? Edad ? 18 años con ooforectomía bilateral previa
? Edad ? 60 años
? Edad < 60 años con amenorrea durante por lo menos 12 meses y niveles de hormona folículoestimulante (FSH) y de estradiol que se encuentren dentro del rango postmenopáusico (según el laboratorio local)
Nota: la radiación de ovarios o tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (acetato de goserelina o acetato de leuprolida) no cumple este criterio de inclusión.
5. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 ? 1.
6. Sólo escalada de dosis de la fase Ib1:(Partes de la expansión de la fase Ib y fase II: Ningún tratamiento previo sistémico en el marco metastásico). CUALQUIER NÚMERO DE LÍNEAS PREVIAS DE TERAPIA ENDOCRINA1 ESTÁ PERMITIDO (para las partes de escalada de la fase Ib del estudio) con la excepción de la terapia citotóxica que está limitada a una línea previa administrada en el marco metastásico o localmente avanzado. Para los fines de este protocolo, la terapia hormonal o la quimioterapia citotóxica administrada en el marco adyuvante o neoadyuvante no se considerará una línea de terapia
7. EXPANSIÓN DE DOSIS DE LA FASE IB EN EL BRAZO 1 Y 2 Y FASE II: NINGÚN TRATAMIENTO PREVIO SISTÉMICO EN EL MARCO METASTÁSICO1.
8. Sólo (partes) de escalada de dosis de la fase Ib: Presencia de enfermedad medible o no medible (según los criterios RECIST 1.1). Las lesiones óseas aisladas (lesiones líticas o mixtas líticas y escleróticas) son aceptables en ausencia de otra enfermedad medible o no medible.
9. Partes de la eExpansión DE DOSIS1 de la fase Ib EN EL BRAZO 1 Y 21 y fase II: Por lo menos una lesión medible (según los criterios RECIST 1.1). Las lesiones óseas aisladas (lesiones líticas o mixtas líticas y escleróticas) son aceptables en ausencia de otra enfermedad medible o no medible.
10. Que se disponga de una muestra de tumor representativa para análisis molecular, excepto que así lo acuerden entre el investigador y Novartis. Puede presentarse una muestra de tumor almacenada; sin embargo, si no está disponible, en su lugar puede presentarse una muestra de tumor obtenida recientemente.
11. Tiempo desde la última terapia previa para tratar la enfermedad maligna subyacente:
? Quimioterapia citotóxica: mayor que la duración del ciclo más reciente del régimen previo (con un mínimo de dos semanas para todo, excepto seis semanas para nitrosureas y mitomicina-C)
? Terapia biológica (por ejemplo, anticuerpos): ? cuatro semanas
? ? 5 x t1/2 de una pequeña molécula terapéutica, no definida de otro modo anteriormente, con un mínimo de 2 semanas
12. Recuperación de todos los AA de terapias previas para el cáncer incluyendo cirugía y radioterapia, al grado basal o a grado < 1 de los CTCAE, excepto para alopecia |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
?HER2-overexpression in the patient's tumor tissue
?Patients with active CNS or other brain metastases
?Major surgery within 2 weeks
?Acute or chronic pancreatitis
?Bilateral diffuse lymphangitic carcinomatosis
?Another malignancy within 3 years
?Receiving hormone replacement therapy that cannot be discontinued
?Impaired cardiac function
?Patients with clinically manifest diabetes mellitus (treated and/or clinical signs or with fasting glucose ? 140 mg/dL / 7.8 mmol/L), history of gestational diabetes mellitus or documented steroid-induced diabetes mellitus.
?Other protocol-defined inclusion/exclusion criteria may apply |
1Sobreexpresión HER2- en el tejido de tumor de la paciente con análisis del laboratorio local (IHC 3+ o hibridización in situ positiva).2Metástasis cerebrales sintomáticas actualmente. Las pacientes con metástasis del SNC o cerebrales que hayan sido tratadas adecuadamente y permanezcan asintomáticas y no precisen tratamiento con corticosteroides son elegibles.3.Carcinomatosis linfangítica difusa bilateral.4 .Pacientes tratadas con factores de crecimiento estimulante de colonas hematopoyéticos (por ejemplo, G-CSF, GM-CSF, M-CSF) ? 2 semanas antes de iniciar la medicación del estudio. Se permite eritropoyetina o darbopoyetina siempre que haya sido iniciada por lo menos 2 semanas antes de la inclusión en el estudio.5.Pacientes que hayan recibido corticosteroides sistémicos ? 2 semanas antes de iniciar la medicación del estudio o que no se hayan recuperado completamente de los efectos secundarios de dicho tratamiento. (Los métodos de administración local, por ejemplo, tópicos, óticos, ópticos y dosis sistémicas únicas, por ejemplo, para profilaxis, no se considerarán administración sistémica para los fines de este protocolo).
6.Pacientes que hayan sido sometidas a cirugía mayor dentro de las últimas 2 semanas antes de iniciar la medicación del estudio o que no se hayan recuperado completamente de la cirugía previa.
7.Pacientes con pancreatitis crónica o aguda
8.Pacientes con diabetes mellitus clínicamente manifiesta (tratada y/o signos clínicos o con glucosa en ayunas ? 140 mg/dL / 7.8 mmol/L), antecedentes de diabetes mellitus gestacional o diabetes mellitus inducida por esteroides documentada.
9.Pacientes con alguno de los siguientes valores de laboratorio durante la selección Y ANTES DE LA DOSIS DEL DÍA 1 DEL CICLO 11:
Hematológicos
?Recuento de neutrófilos absoluto (RAN) < 1.0x109/L,
?Hemoglobina (Hgb)< 9 g/dL,
?Plaquetas (plt) <100x109/L
Bioquímica
?Bilirrubina sérica total > 1.5 x LSN
?Creatina sérica > 1.5 x LSN
?AST/SGOT o ALT/SGPT > 3 x límite superior de normalidad (LSN) o > 5.0 x LSN, en presencia de metástasis hepáticas
?Glucosa plasmática en ayunas ? 140 mg/dL / 7.8 mmol/L
?(Potasio y magnesio sérico dentro del rango de normalidad o corregido con suplementos)
?ANOMALÍAS EN LOS NIVELES DE POTASIO, MAGNESIO, CALCIO O FOSFATO > GRADO 1 DE LOS CTCAE A PESAR DE SUPLEMENTOS1.
10.Otra enfermedad maligna dentro de los tres años antes de la aleatorización, con la excepción de carcinoma in situ del cuello del útero, carcinoma cutáneo de células basales o escamosas adecuadamente tratados u otra enfermedad maligna indolente que no haya precisado terapia dentro de los últimos 3 años.
11.Pacientes que hayan sido tratadas con radioterapia dentro de las cuatro semanas antes de la aleatorización, excepto en caso de radioterapia localizada para fines analgésicos o para lesiones líticas en riesgo de fractura, que pueda finalizarse dentro de las dos semanas antes de la aleatorización. Las pacientes deberán haberse recuperado de las toxicidades de la radioterapia antes de la aleatorización
12.Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado cumarínico.
13.Sólo partes de escalada de dosis1 de la fase Ib: Tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6, AKT, mTOR o PI3K y que no se hayan beneficiado del mismo. La inclusión de pacientes tratadas previamente con dichos agentes precisa la aprobación de Novartis.
14.Partes de eExpansión de dosis1 de la fase Ib en el brazo 1 y 21 y fase II: Cualquier tratamiento previo con inhibidor de CDK4/6, AKT, mTOR o PI3K.
15.Pacientes que actualmente estén recibiendo terapia de sustitución hormonal, excepto que se suspenda antes de la aleatorización.
16.Condiciones médicas incontroladas y/o severas como:
?Trastornos infecciosos activos, crónicos y agudos (las pacientes con Hep B y Hep C controlada, crónica, se considerarán aptas) y enfermedades médicas no malignas que no estén controladas o cuyo control pueda ponerse en peligro por las complicaciones de esta terapia del estudio
?Deterioro de la función gastrointestinal o que presenten enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de las medicaciones del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción)
?Alteraciones GI, oculares, pulmonares, de la mucosa, cutáneos activos de grado > 1 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Incidence of Dose limiting toxicities (DLTs) - phase Ib only
2. Progression free survival (PFS) - Phase ll only |
Fase Ib: Incidencia de toxicidades limitantes de dosis (TLDs) en el ciclo1
Fase II: Supervivencia libre de progresión (SLP) según los RECIST v1.1 (con evaluación del investigador local) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 28 days
2. average 17 months |
1. 28 días
2. promedio de 17 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Safety and tolerability of LEE011 in combination with letrozole, BYL719 in combination with letrozole, and the triple combination of LEE011 +BYL719 with letrozole
2. Plasma concentration-time profiles of LEE011, BYL719 and letrozole
3. Overall Response Rate (ORR)
4. Duration of Response (DOR)
5. Progression Free Survival (PFS)
6. Overall Survival (OS) - Phase ll only
7. Pharmacokinetics (PK) parameters, including but not limited to AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, accumulation ratio (Racc) |
1.Acontecimientos adversos (AAs), AAs graves (AAGs), cambios en los valores hematológicos y bioquímicos, constantes vitales, electrocardiogramas (ECGs), interrupciones de dosis, reducciones e intensidad de dosis
2.Perfiles de concentración-tiempo en plasma de LEE011, BYL719 y letrozol. Parámetros PK, incluyendo pero no limitado a AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, proporción de acumulación (Racc)
3.Respuesta del tumor según los RECIST v1.1 (con evaluación del investigador local): tasa de respuesta global (TRG) (fase Ib y fase II), duración de la respuesta (DR) (fase Ib y fase II), supervivencia libre de progresión (SLP) (fase Ib) y supervivencia global (SG) (fase II).
4.Respuesta del tumor según los RECIST v1.1 (con evaluación del investigador local): supervivencia libre de progresión (SLP).
5.Mediciones de la actividad antitumoral (es decir, SLP, TRG, SG, según los RECIST v1.1) y del estado de amplificación de PIK3CA y de mutación/salvaje de PIK3CA
6.Evaluaciones del marcador PD como marcadores de proliferación (por ejemplo, fosfor-Rb, Ki67) y marcadores de la vía (por ejemplo, amplificación CCND1, expresión CDK2, pérdida de PTEN, amplificación PIK3CA). Datos de seguridad. PK en plasma (Cmax, Cmin, AUC) de LEE011, BYL719, letrozol y/o metabolitos relevantes
7.Mediciones de actividad antitumoral (descritas anteriormente) y mutaciones, reordenamientos y amplificación de genes, por ejemplo, PTEN, Rb, PIK3CA, CDKN2, CCND1, CDK4 y un panel de genes relacionados con el cáncer. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-7. average 24 months |
| 1-7: promedio de 24 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Yes |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| Singapore |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Phase Ib and II of the study will end when the treatment period, safety follow-up, disease follow-up and survival follow-up (only for phase II) have ended for all patients or when the study is terminated early. |
| La fase Ib y II del estudio finalizará cuando finalice el periodo de tratamiento, el seguimiento de seguridad, el seguimiento de la enfermedad y el seguimiento de la supervivencia (sólo para la fase II) para todas las pacientes, como se describe en el Apartado 7.1.3 o cuando el estudio finalice prematuramente. Véase métodos estadísticos en el Apartado 10 para los detalles de la fecha del análisis principal |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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