E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metastatic Breast Cancer |
Cáncer de mama metastásico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Breast Cancer that has spread within the body |
Cáncer de mama que se ha extendido por el cuerpo |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027475 |
E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the objective response rate (ORR) in patients with metastatic HER2-positive breast cancer who receive trastuzumab-Pfizer to those who receive trastuzumab-EU in combination with paclitaxel. |
Comparar la tasa de respuesta objetiva (TRO) en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que reciben trastuzumab-Pfizer con la de aquellos que reciben trastuzumab-UE, ambos en combinación con paclitaxel. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To evaluate the safety of trastuzumab-Pfizer plus paclitaxel versus trastuzumab-EU plus paclitaxel;
?To evaluate secondary measures of tumor control;
?To evaluate the population pharmacokinetics (PK) of trastuzumab-Pfizer and trastuzumab-EU;
?To evaluate the immunogenicity of trastuzumab-Pfizer and trastuzumab-EU. |
?Evaluar la seguridad de trastuzumab-Pfizer más paclitaxel en comparación con trastuzumab-UE más paclitaxel.
?Evaluar las mediciones secundarias de control del tumor.
?Evaluar la farmacocinética (FC) de la población con trastuzumab-Pfizer y con trastuzumab-UE.
?Evaluar la inmunogenia de trastuzumab-Pfizer y de trastuzumab-UE. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patients aged 18 years or older. (Where required by regulations, consent from a legally acceptable representative is required for all patients who are younger than 20 years of age.)
2. Histologically confirmed diagnosis of breast cancer.
3. Presence of metastatic disease.
4. Prior documentation of HER2 gene amplification or overexpression by one of the following:
a. Gene amplification by fluorescent in-situ hybridization (FISH) or chromogenic in-situ hybridization (CISH) (as defined by the manufacturer?s kit instruction); OR
b. Overexpression by immunohistochemistry (IHC) categorized as IHC3+; OR
c. Overexpression by immunohistochemistry categorized as IHC2+ with FISH or CISH confirmation.
Determination of HER2 positive status using one of the Sponsor accepted analytical test methods listed in Appendix 1 of the protocol must be documented in the patient?s source documentation.
If HER2 status is unavailable or was determined using a test other than a Sponsor-approved assay, eligibility must be documented by the Sponsor-provided central laboratory prior to randomization.
5. Available tumor tissue (ie, formalin fixed-paraffin embedded blocks or unstained slides) for central review of HER2 status. Tumor tissue should be from metastatic disease or, if not obtainable, may be from the primary tumor at the time of diagnosis.
6. Documentation of ER status (positive or negative) based on local laboratory or Sponsor-identified central laboratory.
7. At least 1 measurable lesion as defined by RECIST 1.1, in the assessment of the investigator; measurable lesions must be outside prior radiation fields. The following kinds of lesions are not measurable according to RECIST 1.1: ascites, pleural or pericardial effusion, osteoblastic or osteolytic bone metastases, and carcinomatous lymphangitis of the lung.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status of 0 to 2 (as per Appendix 2 of the protocol).
9. Left ventricular ejection fraction (LVEF) within institutional range of normal, measured by either two dimensional echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan.
10. Screening laboratory values within the following limits:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ?1.5 x 109 cells/L (1500/mm3);
b. Platelet count ?100 x 109cells/L (100,000/mm3);
c. Hemoglobin ?9.0 g/dL (90 g/L);
d. Serum creatinine ?1.5 x upper limit of normal (ULN);
e. Total bilirubin ?1.5 x ULN (<3 ULN if Gilbert?s disease);
f. Aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) ?2.5 x ULN (?5 x ULN if liver metastases are present).
11. Recovery (to grade 1 or baseline) from all clinically significant adverse effects of prior therapies (excluding alopecia).
12. Patients of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for 12 months after the last dose of assigned treatment. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the investigator, she is biologically capable of having children and is sexually active.
13. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study.
14. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures. |
1.Mujeres mayores de 18 años. (Cuando lo exija la normativa, se necesitará consentimiento de un representante legalmente aceptable para todos los pacientes menores de 20 a.). 2.Diagnóstico de cáncer de mama confirmado histológicamente. 3.Presencia de enfermedad metastásica. 4.Documentación previa de amplificación o sobreexpresión del gen HER2 mediante una de las siguientes formas: a.Amplificación del gen mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) o hibridación in-situ cromogénica (CISH) (tal como lo definen las instrucciones del kit del fabricante); O b.Sobreexpresión mediante inmunohistoquímica (IHC) categorizada como IHC3+; O c.Sobreexpresión mediante inmunohistoquímica categorizada como IHC2+ con confirmación de FISH o CISH. Debe documentarse la determinación del estado HER2 positivo utilizando uno de los métodos de prueba analítica aprobados por el promotor de la lista del Apéndice 1 en los documentos originales del paciente.Si el estado de HER2 no está disponible o se determinó utilizando otra prueba que no sea un ensayo autorizado por el promotor, el laboratorio central provisto por el promotor debe documentar la idoneidad antes de la aleatorización. 5.Tejido tumoral disponible (es decir, portaobjetos sin tinción o bloques fijados con formalina e incluidos en parafina) para revisión central del estado de HER2. El tejido tumoral debe proceder de enfermedad metastásica o, si no se puede obtener, puede proceder del tumor principal en el momento del diagnóstico. 6.Documentación del estado del RE (positivo o negativo) según el laboratorio local o el laboratorio central identificado por el promotor. 7.Al menos 1 lesión medible tal como lo define RECIST 1.1, en la evaluación del investigador; las lesiones medibles deben estar fuera de los campos de radiación previos. Los siguientes tipos de lesiones no son medibles de acuerdo con RECIST 1.1: ascitis, derrame pleural o pericárdico, metástasis ósea osteoblástica u osteolítica y linfangitis carcinomatosa pulmonar. 8.Estado funcional según la escala ECOG Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 2 (Apéndice 2).9.Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) dentro del rango de la normalidad, medida mediante un ecocardiograma (ECO) bidimensional o ventriculografía isotópica (MUGA).
10Valores analíticos de selección dentro de los límites siguientes:a.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 109 células/l (< 1500/mm3). b.Recuento de plaquetas >= 100 x 109 células/l (< 100.000/mm3).
c.Hemoglobina >= 9,0 g/dl (90 g/l).
d.Creatinina sérica <= 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN). e.Bilirrubina total <= 1,5 x LSN (< 3 del LSN si hay enfermedad de Gilbert).
f.Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT)<= 2,5 x LSN (<= 5 x LSN si existe metástasis en el hígado). 11.Recuperación (hasta el grado 1 o inicial) de todos los efectos adversos clínicamente significativos de tratamientos anteriores (exceptuando la alopecia). 12.Los pacientes en edad fértil deben acceder a utilizar un método anticonceptivo de eficacia elevada durante todo el estudio y durante 12 meses después de la última dosis del tratamiento asignado. Se considera que una paciente tiene capacidad reproductiva si, a juicio del investigador, está capacitada biológicamente para tener hijos y es sexualmente activa. 13.Evidencia de un documento de consentimiento informado fechado y firmado personalmente que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio. 14.Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who are investigational site staff members directly involved in the conduct of the trial and their family members, site staff members otherwise supervised by the Investigator, or patients who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the trial.
2. Relapse within 1 year of last dose of previous adjuvant (including neoadjuvant) treatment.
3. Prior systemic therapy for metastatic disease (except endocrine therapy).
4. Prior cumulative dose of doxorubicin of >400 mg/m2, epirubicin dose >800 mg/m2, or the equivalent dose for other anthracyclines or derivatives (e.g., 72 mg/m2 of mitoxantrone). If the patient has received more than one anthracycline, then the cumulative dose must not exceed the equivalent of 400 mg/m2 of doxorubicin.
5. Inflammatory breast cancer.
6. Superficial disease site that cannot be assessed by radiographic method as the only site of measurable disease. Patients with superficial lesions that can be measured by computed tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) are eligible.
7. Major surgery, radiotherapy, or any investigational agents, within 4 weeks before the administration of the first dose of study treatment.
8. Concurrent administration of other anticancer therapies. Bisphosphonate therapy for pre-existing bone metastases or osteoporosis is allowed; prophylactic use to prevent bone metastasis is exclusionary.
9. Active uncontrolled or symptomatic central nervous system (CNS) metastases, as evidenced by clinical symptoms, cerebral edema, and/or progressive growth. Patients with a history of CNS metastases or cord compression are eligible if they have completed definitive treated and have not received anticonvulsants or steroids for at least 4 weeks before first dose of study treatment. Patients with newly detected asymptomatic CNS metastases must complete definitive treatment (e.g., radiotherapy, stereotactic surgery) before being considered for study entry. Patients with a history of carcinomatous meningitis (leptomeningeal disease) are not eligible.
10. Active uncontrolled cardiac disease, including cardiomyopathy, congestive heart failure (CHF) New York Heart Association (NYHA) functional classification of ?3, unstable angina, or myocardial infarction within 12 months before first dose of study treatment.
11. Preexisting grade 2 or greater motor or sensory neuropathy.
12. History of severe hypersensitivity reaction to taxanes, trastuzumab, murine proteins, or excipients in their formulations.
13. Clinical contraindication to treatment with steroids preventing use as part of paclitaxel premedication.
14. Pregnant females; breastfeeding females; females of childbearing potential who are unwilling or unable to use a highly effective method of contraception as outlined in this protocol for the duration of the study and for 12 months after last dose of investigational product.
15. Known or demonstrated viral infection as listed below. Testing to demonstrate eligibility is required only in countries where regulations mandate testing. In all other countries, testing should be considered if a patient is at risk for having undiagnosed infection (for example due to history of injection drug use or due to geographic location).
a. Seropositivity for human immunodeficiency virus (HIV);
b. Current or chronic hepatitis B and/or hepatitis C infection (as detected by positive testing for hepatitis B surface antigen [HbsAg] or antibody to hepatitis C virus [anti HCV] with confirmatory testing).
16. History of another cancer diagnosis (including contralateral breast cancer) within 5 years prior to screening for this study, with the exception of adequately treated ductal carcinoma in situ, cervical carcinoma in situ, or basal or squamous cell skin cancer.
17. Unwilling or unable to comply with the lifestyle guidelines described in this protocol.
18. Participation in other studies involving investigational drug(s) (Phases 1-4) within 4 weeks before the current study begins and/or during study participation.
19. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. |
1.Pac. miembros del personal del centro de investigación directamente implicados en la realización del ensayo, y sus familiares, miembros del personal del centro supervisados de alguna otra manera por el investigador o empleados de Pfizer directamente implicados en la realización del ensayo. 2.Recidiva en el plazo de 1 año tras la última dosis del tto adyuvante previo (incluido el neoadyuvante). 3.Tto sistémico anterior para la enf. metastásica (excepto la terapia endocrina). 4.Dosis acumulada previa de doxorrubicina > 400 mg/m2, dosis de epirubicina > 800 mg/m2, o dosis equivalente para otras antraciclinas o derivados (p.ej., 72 mg/m2 de mitoxantrona). Si pac. ha recibido más de una antraciclina, la dosis acumulada no excederá el equivalente de 400 mg/m2 de doxorrubicina.
5.Cáncer de mama inflamatorio. 6.Localización superficial de la enf. que no se puede evaluar mediante método radiográfico como único sitio de la enf. medible. Son aptos pac. con lesiones superficiales que pueden medirse mediante TC o RM. 7.Cirugía mayor, radioterapia o cualquier producto experimental, en las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del tto del estudio. 8.Administración concomitante de otros ttos contra el cáncer. Se permite tto con bifosfonatos para metástasis óseas preexistentes u osteoporosis; el uso profiláctico para impedir la metástasis ósea es excluyente. 9.Metástasis no controladas activas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), según lo evidenciado por los síntomas clínicos, el edema cerebral y/o el crecimiento progresivo. Pac. con antecedentes de metástasis en el SNC o compresión de la médula espinal son aptos si han completado el tto definitivamente y no han recibido antiepilépticos o corticoesteroides durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tto del estudio. Pac. con metástasis en el SNC asintomáticas detectada recientemente deben completar el tto definitivamente (p. ej., radioterapia o cirugía estereotáctica) antes que puedan ser considerados para inclusión en el estudio. Pac. con antecedentes de meningitis carcinomatosa (enf. leptomeníngea) no son aptos. 10.Cardiopatía no controlada activa, que incluye la miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) >= 3 según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable o infarto de miocardio en los 12 meses previos a la primera dosis del tto del estudio. 11.Neuropatía motora o sensitiva de grado 2 o > preexistente. 12.Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a taxanos, trastuzumab, proteínas murinas o excipientes en sus formulaciones. 13.Contraindicación clínica al tto con corticoesteroides en uso preventivo como parte de la premedicación de paclitaxel. 14.Mujeres embarazadas; mujeres en periodo de lactancia; mujeres con capacidad para concebir que no desean o no pueden usar un método anticonceptivo de elevada eficacia tal como se describe en este protocolo durante todo el estudio y 12 meses después de la última dosis del producto experimental. 15.Infección vírica conocida o demostrada, enumerado a continuación. Solo se necesitan pruebas para demostrar la idoneidad en países donde la normativa así lo exija. En los demás países, deben considerarse las pruebas si un paciente está en riesgo por tener una infección no diagnosticada (por ejemplo debido a antecedentes de consumo de drogas inyectadas o debido a su localización geográfica): . a.Seropositividad para VIH. b.Infección de hepatitis B y/o C actual o crónica (según la detección mediante resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [anti-VHC] con pruebas de confirmación). 16.Antecedentes de otro diagnóstico de cáncer (incluido el cáncer de mama contralateral) en los 5 años previos a la selección para este estudio, con excepción del carcinoma ductal in situ, del carcinoma cervical in situ o del cáncer de células basales o de células escamosas de la piel, tratados adecuadamente.17.El paciente no desea o no puede cumplir con las directrices de hábitos de vida descritas en este protocolo.18.Participación en otros estudios con otro(s) fármaco(s) en investigación (fases I-IV) en el plazo de 4 semanas antes del inicio del estudio actual y/o durante la participación en el estudio.19.Otras enf. de grado intenso, agudas o crónicas, médicas o psiquiátricas, incluidos el comportamiento o las ideas suicidas recientes (en el último año) o activas, así como las anomalías analíticas que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o con la administración del producto experimental, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, hagan que el paciente no sea apto para incorporarse a este estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Objective Response Rate (ORR), evaluating responses achieved by Week 25 and subsequently confirmed, based on the assessments of the central radiology review in accordance with Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1). |
Tasa de respuesta objetiva (TRO), que evalúa las respuestas conseguidas al llegar la semana 25 y posteriormente confirmadas, según las evaluaciones de la revisión de radiología central de acuerdo con RECIST 1.1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Safety characterized by type, incidence, severity, timing, seriousness, and relationship to study therapy of adverse events and laboratory abnormalities;
? Duration of Response (DOR), One-year progression-free survival (PFS) rate and 1-year survival rate;
? Peak and trough trastuzumab-Pfizer and trastuzumab-EU concentrations at selected cycles;
? Incidence of anti-drug (trastuzumab) antibodies (ADA), including neutralizing antibodies (Nab). |
?Seguridad caracterizada por el tipo, la incidencia, la intensidad, el momento, la gravedad y la relación de los acontecimientos adversos, incluida la cardiotoxicidad y las reacciones relacionadas con la infusión (RRI), y las anomalías analíticas con el tratamiento del estudio.
?Duración de la respuesta (DdR), tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) en 1 año y tasa de supervivencia en 1 año.
?Puntos máximo y mínimo de concentración de trastuzumab-Pfizer y trastuzumab-UE en ciclos seleccionados.
?Incidencia de los anticuerpos antitrastuzumab (ACF), incluyendo los anticuerpos neutralizantes (AcN). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Variable. See Study Flow Charts 1-4, pages 7-14 of the protocol. |
Variable. Ver ORGANIGRAMA DEL ESTUDIO 1-4, páginas 8-18 del protocolo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
biosimilar, immunogenicity |
Biosimilaridad, inmunogenicidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Trastuzumab más Paclitaxel |
Trastuzumab Plus Paclitaxel |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Greece |
Italy |
Japan |
Croatia |
Portugal |
Romania |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Chile |
Czech Republic |
Georgia |
Hong Kong |
Hungary |
India |
Korea, Republic of |
Spain |
Thailand |
Mexico |
Peru |
Philippines |
Poland |
Russian Federation |
Serbia |
South Africa |
Turkey |
Ukraine |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Defined as the time at which all patients enrolled in the study have completed the last study visit and data from those visits have been reviewed by the investigator or designee. |
Se define como el momento en que todos los pacientes que participaron en el estudio han completado la última visita del estudio y los datos de esas visitas han sido revisados ??por el investigador o su designado. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |