Clinical Trial Results:
A randomised, multi-centre, open-label, active-comparator, pragmatic clinical trial of low-dose colchicine versus naproxen in patients with acute gout.
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Summary
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EudraCT number |
2013-001354-95 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
31 Mar 2016
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
28 Apr 2017
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First version publication date |
28 Apr 2017
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Other versions |
v2 , v3 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
149/11
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN69836939 | ||
US NCT number |
NCT01994226 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Keele University
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Sponsor organisation address |
Keele University , Staffordshire, United Kingdom, ST5 5BG
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Public contact |
Dr Clark Crawford , Keele University, 01782 734714, research.governance@keele.ac.uk
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Scientific contact |
Dr Clark Crawford , Keele University, 01782 734714, research.governance@keele.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 Mar 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
31 Mar 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Mar 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The principal research objective is to compare the effectiveness of two licensed drugs, which are frequently prescribed within primary care, to reduce pain from acute gout; namely low-dose Colchicine and Naproxen.
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Protection of trial subjects |
The trial was performed in accordance with the recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects adopted by the 18th World Medical Assembly, Helsinki, Finland, 1964, amended at the 52nd World Medical Association General Assembly, Edinburgh, Scotland. Informed written consent was obtained from the participants prior to randomisation into the trial. The right of a participant to refuse participation without giving reasons was respected.
The trial was submitted to and approved by a main Research Ethics Committee (main REC) and the appropriate Site Specific Assessor for each participating centre prior to entering participants into the trial.
All information collected during the course of the trial is kept strictly confidential. Keele CTU comply with all aspects of the 1998 Data Protection Act.
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Background therapy |
None. | ||
Evidence for comparator |
The numerous previous trials of NSAIDs for acute gout have either compared NSAID to placebo or, more commonly, involved head-to-head comparisons of one NSAID against corticosteroids, or another NSAID or a COX-2 selective inhibitor . To date, oral NSAIDs have not been directly compared to low-dose colchicine. This randomised trial will be the first direct head-to-head comparison of the effectiveness of naproxen, a commonly used NSAID, with low-dose colchicine for the management of acute gout. It will also directly compare the side-effect profiles of these two treatments, which has important implications for patient safety in view of the increasing prevalence of gout with age, considerable associated comorbidity, and the frequent need to provide repeat prescriptions for recurrent attacks of acute gout. Both naproxen and colchicine have a licence to treat acute gout. Evidence-based guidelines for the management of acute gout state that there is no evidence of superiority of any one NSAID over another and, where use of a NSAID is considered appropriate, recommend the use of any fast-acting NSAID. We have chosen to use naproxen in this trial because it is of comparable effectiveness to oral prednisolone for the treatment of acute gout, is thought to be safer from a cardiovascular perspective than other commonly used NSAIDs such as diclofenac and indomethacin, and is inexpensive. Cardiovascular risk is an important consideration as gout has been shown to be an independent risk factor for coronary heart disease. This trial is needed to establish the effectiveness, safety and cost-effectiveness of low-dose colchicine as a viable alternative to NSAIDs for the first-line treatment of acute gout in primary care. | ||
Actual start date of recruitment |
29 Jan 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 399
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Worldwide total number of subjects |
399
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EEA total number of subjects |
399
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
240
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From 65 to 84 years |
154
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85 years and over |
5
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants with acute gout were recruited at a consultation with their general practitioner | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Prior to randomisation the following was completed: - Eligibility assessment - Informed Consent form - Baseline Questionnaire | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The statistician was blind to participant's treatment allocation during the trial.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Naproxen | ||||||||||||||||||
Arm description |
750 mg immediately followed by 250 mg every eight hours for up to 7 days | ||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Naproxen
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Naproxen (oral use): Single initial dose of 750mg (three tablets) followed by 250mg (one tablet) every eight hours up to seven days.
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Arm title
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Low dose Colchicine | ||||||||||||||||||
Arm description |
500 mcg every eight hours for four days | ||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Colchicine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Low-dose colchicine (oral use): 500mcg (one tablet) every eight hours for four days.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Naproxen
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Reporting group description |
750 mg immediately followed by 250 mg every eight hours for up to 7 days | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Low dose Colchicine
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Reporting group description |
500 mcg every eight hours for four days | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Main Analysis
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Main analysis was by ITT with evaluation of randomized participants as per allocation assignment. 399 participants were randomised between 02/2014-12/2015; follow up response was 86% in the naproxen group and 89% in the colchicine arm at days 7 and 4 weeks. Average pain scores dropped sharply in both treatment arms over the first 7 days from 7.1 and 6.9 at baseline to 1.4 and 1.5 at day 7 for naproxen and colchicine groups, respectively. For the primary endpoint analysis of between-group difference in average pain-change scores over 7 days through linear mixed model analysis adjusted for baseline pain score, age and gender: the mean difference was -0.19 (95% CI: -0.55, 0.16; p=0.283) This equated to a ‘small’ effect size (0.09) in favour of naproxen. The largest between-group mean difference was at day 2, which was -0.48 (95% CI: -0.86, -0.09; p=0.015) in favour of naproxen. Sensitivity analyses showed similar overall results as did per-protocol evaluation of treatment compliers.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Naproxen
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Reporting group description |
750 mg immediately followed by 250 mg every eight hours for up to 7 days | ||
Reporting group title |
Low dose Colchicine
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Reporting group description |
500 mcg every eight hours for four days | ||
Subject analysis set title |
Main Analysis
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Main analysis was by ITT with evaluation of randomized participants as per allocation assignment. 399 participants were randomised between 02/2014-12/2015; follow up response was 86% in the naproxen group and 89% in the colchicine arm at days 7 and 4 weeks. Average pain scores dropped sharply in both treatment arms over the first 7 days from 7.1 and 6.9 at baseline to 1.4 and 1.5 at day 7 for naproxen and colchicine groups, respectively. For the primary endpoint analysis of between-group difference in average pain-change scores over 7 days through linear mixed model analysis adjusted for baseline pain score, age and gender: the mean difference was -0.19 (95% CI: -0.55, 0.16; p=0.283) This equated to a ‘small’ effect size (0.09) in favour of naproxen. The largest between-group mean difference was at day 2, which was -0.48 (95% CI: -0.86, -0.09; p=0.015) in favour of naproxen. Sensitivity analyses showed similar overall results as did per-protocol evaluation of treatment compliers.
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End point title |
Comparison of pain scores at follow up (primary outcome) ITT analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
As above
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The primary endpoint measure will be pain measured on a 0-10 pain intensity numeric rating scale measured over days 0-7.
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Attachments |
Comparison of pain scores primary outcome measure |
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Statistical analysis title |
Main Analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Main analysis was by intention to treat (ITT) with evaluation of randomized participants as per allocation assignment.
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Comparison groups |
Naproxen v Low dose Colchicine
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Number of subjects included in analysis |
387
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.283 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.19
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.55 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.16 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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| Notes [1] - For the primary endpoint analysis of between-group difference in average pain-change scores over 7 days through linear mixed model analysis adjusted for baseline pain score, age and gender: the mean difference was -0.19 (95% CI: -0.55, 0.16; p=0.283) This equated to a ‘small’ effect size (0.09) in favour of naproxen. |
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End point title |
Daily Medication use within the first week of follow up | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Generalised linear models (binary or ordinal logistic models) were used to model estimates for between-group comparisons of secondary outcomes: global assessment of response to treatment, another attack of gout, contact with health professionals (GP in the GP Practice, Practice nurse, emergency GP, Accident & Emergency), use of other medications for pain relief, and side effects. These analyses were based on complete data (crude analysis) and the MI dataset (for all patients randomised to align with full-ITT evaluation) and the between-group associations are shown as odds ratios (ORs) with 95% confidence intervals.
Statistical analysis was performed only when all participants had completed 4 week follow-up; The main (ITT) primary outcome evaluation as well as secondary outcomes (except per protocol evaluation and HE evaluation) were carried out blind to treatment. All statistical estimates include 95% confidence intervals; p-values <0.05 (two-sided) denote statistical significance
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 1-7
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Medication use over the first week and between weeks 2-4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Medication use over the first week and between weeks 2-4
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Daily side effects within the first week of follow up | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Days 1-7
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Side effects over the first week and between weeks 2-4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
7 days and 4 week follow up
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Global Change 7 days | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
After 7 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Global Change 4 weeks | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks follow up
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Global Change Dichotomised 7 days | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
7 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Global Change Dichotomised 4 weeks | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Another attack of gout within 4 weeks | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Further contact with health professional during 4 weeks follow up | ||||||||||||
End point description |
Health professional: GP, practice nurse, emergency GP and A&E
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Re consulted GP for gout problem within 4 weeks | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Consulted practice nurse for Gout problem within 4 weeks | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Consulted emergency GP for gout problem within 4 weeks | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Attended A&E for gout problem within 4 weeks | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Taken time off work because of gout problem within 4 weeks | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||
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End point title |
Resource use, costs and outcomes per participant over 4 weeks follow up | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
4 weeks
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Attachments |
Cost-effectiveness plane Naproxen v Colchicine Cost-effectiveness acceptability curve |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information [1]
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Timeframe for reporting adverse events |
4 weeks
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Naproxen
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Colchicine
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - There are no non-serious adverse events recorded for these results. It is expected that there will be at least one non-serious adverse event reported. Justification: Adverse events are reported in 'secondary outcome measures' - daily side effects within the first week of follow up and side effects over the first week and between weeks 2-4. |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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12 Sep 2013 |
The trial data will be held on a database hosted on a secure server by the Primary Care Clinical Research and Trials Unit (PC-CRTU) at University of Birmingham. Previously this data was to be held on a secure server at Keele University. Provision of appropriate client server links/permissions will be given to authorised members of the trial team at Keele Clinical Trials Unit (CTU). |
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14 Nov 2013 |
Addition of sites |
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20 Dec 2013 |
Addition of sites |
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27 Feb 2014 |
Addition of sites |
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28 Mar 2014 |
Addition of sites |
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22 May 2014 |
Addition of sites |
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21 Jul 2014 |
Substantial - Change of protocol from Version 3.0 to Version 4.0 and change of 7 day pain diary to add an extra question at Day 1 of the 7 day pain diary. Also Letter of invitation and reminder letter of invitation updated from version 2.0 to version 3.0. Addition of 5 new sites .
On advice of the TSC, an additional question to day 1 of the 7 day pain diary was added. It is often stated that Colchicine is less effective if first taken greater than 24 hours after symptom onset, although there is little research evidence to support this. The additional question asked about the time that had elapsed between the onset of symptoms and taking the trial medication. By comparing this between the two treatment groups, we were able to explore whether the elapsed time has an influence on the effectiveness of treatment.
We also received phone calls from participants who has received a letter of invitation but were not clear on what they needed to do to enter the trial and whether any immediate action was needed. The letters of invitation were amended to provide clearer instructions about what action was required.
This change was submitted to REC on 21/07/2014, however it was not submitted to the MHRA. On Inspection, the MHRA subsequently classified this as a substantial amendment which should have been notified to the MHRA. As the trial had ended recruitment, we could not submit a retrospective substantial amendment to the MHRA. Instead, the sponsor was advised to include this information as part of the update to this database at the end of the study. |
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16 Sep 2014 |
Addition of sites |
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19 Nov 2014 |
Addition of sites |
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26 Nov 2014 |
Addition of sites |
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04 Dec 2014 |
Addition of sites |
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15 Jan 2015 |
Addition of sites |
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05 Feb 2015 |
Addition of sites |
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27 Feb 2015 |
Change of protocol from Version 4.0_27_06_14 to Version 5.0_13_02_15 to remove 'expressed at study entry' for decision on self report data collection (either electronic or postal) |
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27 Feb 2015 |
Addition of sites |
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09 Mar 2015 |
Addition of sites |
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18 Mar 2015 |
Addition of sites |
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15 May 2015 |
Addition of sites |
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22 May 2015 |
Addition of sites |
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16 Jun 2015 |
Removal of 2 existing sites |
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16 Oct 2015 |
Closure of some sites |
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10 Dec 2015 |
Closure of some sites |
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24 Mar 2016 |
Update to protocol from version 5.0_13_02_2015 to version 6.0_24_Mar_2016 and Generation of participant letter to inform participants of the move of the CONTACT database from the University of Birmingham to Keele University |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| This trial has not yet been published therefore results are confidential. | |||
