Clinical Trial Results:
An open-label Extended Clinical Protocol of ranibizumab to evaluate Safety and Efficacy in rare VEGF driven ocular diseases
Summary
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EudraCT number |
2013-001421-55 |
Trial protocol |
FR |
Global end of trial date |
13 May 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 May 2017
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First version publication date |
25 May 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRFB002GFR02
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01908816 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 May 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 May 2016
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to evaluate the 2-year safety of ranibizumab as assessed by type,
rate and severity of serious and non-serious, ocular and non-ocular, adverse events
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Sep 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 270
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Worldwide total number of subjects |
270
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EEA total number of subjects |
270
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
153
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From 65 to 84 years |
106
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85 years and over |
11
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Recruitment
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Recruitment details |
open-label, single arm study evaluating the safety of 0.5 mg ranibizumab. Patients received individualized ranibizumab intravitreal injections based on evidence of disease activity. The study was early terminated due to low recruitment that hampered to address the primary endpoint of the study | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 196 patients completed the visit at Month 3 (M3), 127 completed the visit at M12 and 16 at M24. Due to the early termination of the study no patient completed the planned visit at M36. The mean time to premature discontinuation was 11.2 months, that encompasses the time between the first injection and the study discontinuation | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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CNV (Choroidal Neovascularization) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ranibizumab 0.5
mg
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Investigational medicinal product code |
RFB002
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Other name |
Lucentis
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Pharmaceutical forms |
Intravesical solution/solution for injection
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Routes of administration |
Intravitreal use
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Dosage and administration details |
0.5mg
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Arm title
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ME (Macular Edema) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ranibizumab 0.5 mg)
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Investigational medicinal product code |
RFB002
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Other name |
Lucentis®
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Pharmaceutical forms |
Intravesical solution/solution for injection
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Routes of administration |
Intracervical use
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Dosage and administration details |
0.5mg
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Arm title
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RI/NVG (Rubeosis Iridis and Neovacular Glaucoma) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ranibizumab 0.5 mg)
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Investigational medicinal product code |
RFB002
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Other name |
Lucentis
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Pharmaceutical forms |
Intravesical solution
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Routes of administration |
Intravitreal use
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Dosage and administration details |
0.5mg
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Arm title
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PDR/V | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
(Proliferative Diabetic Retinopathy requiring Vitrectomy). All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ranibizumab 0.5 mg
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Investigational medicinal product code |
RFB002
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Other name |
Lucentis
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Pharmaceutical forms |
Intravesical solution/solution for injection
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Routes of administration |
Intravitreal use
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Dosage and administration details |
0.5mg
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
CNV (Choroidal Neovascularization)
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Reporting group description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ME (Macular Edema)
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Reporting group description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
RI/NVG (Rubeosis Iridis and Neovacular Glaucoma)
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Reporting group description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
PDR/V
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Reporting group description |
(Proliferative Diabetic Retinopathy requiring Vitrectomy). All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Ranibizumab 0.5 mg
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection
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End points reporting groups
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Reporting group title |
CNV (Choroidal Neovascularization)
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Reporting group description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | ||
Reporting group title |
ME (Macular Edema)
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Reporting group description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | ||
Reporting group title |
RI/NVG (Rubeosis Iridis and Neovacular Glaucoma)
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Reporting group description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | ||
Reporting group title |
PDR/V
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Reporting group description |
(Proliferative Diabetic Retinopathy requiring Vitrectomy). All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection | ||
Subject analysis set title |
Ranibizumab 0.5 mg
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All patients received 0.5 mg ranibizumab IVT injection
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End point title |
Number of participants with Adverse Events as a Measure of Safety and Tolerability [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Frequency of Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) for ocular and non-ocular events. Due to early termination, only descriptive analysis was conducted.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
24 months
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Due to early termination, no statistical analysis was planned for this primary endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline Best Corrected Visual Acuity (BCVA) for patients with Choroidal Neovascularization (CNV) and Macular Edema (ME) [2] | ||||||||||||||||||
End point description |
BCVA will be tested using the ETDRS, the Snellen or Monoyer scales. VA measurements will be preferentially taken in a sitting position at an initial test distance of 4 meters using ETDRS charts. The overall BCVA score will be calculated using the BCVA worksheet which will be kept in the source data and the score will be recorded in the eCRF. ETDRS, Snellen and Monoyer VA measurements will be transformed in logMAR to be analyzed.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months, 12 months
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Due to early termination, no statistical analysis was planned for this endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Average change of neovascularization extension for patients with neovascular glaucoma | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Change of the extent of iris neovascularization using “Teich and Walsh grading system” using iris photography
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of patient with Vitreous Cavity Hemorrhage occurrence for patient with proliferative retinopathy [3] | ||||||||||||||
End point description |
Occurrence of postoperative vitreous cavity hemorrhage
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months, 12 month
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Due to early termination, no statistical analysis was planned for this endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Change From Baseline in change in central retinal thickness [4] | ||||||||||||||||||
End point description |
CRT in micrometers assessed by Optical Tomography (OCT) at each single study visit. A reduction is thickness indicates an improvement is the lesion area
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months, 12 month
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Due to early termination, no statistical analysis was planned for this endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of patients with angiographic leakage [5] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Angiography was taken via fluorescein angiography. Any increases of angiographic leakage was counted between baseline and month 3. Also any decreases of angiographic leakage was counted between baseline and 3 month.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months, 12 month
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Due to early termination, no statistical analysis was planned for this endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Ranibizumab injection | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Number of ranibizumab injections needed by decreased visual acuity and/or increasing retinal thickness in 3 months of observation period
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3 months, 12 month
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All adverse events reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ranibizumab 0.5 mg
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Reporting group description |
Ranibizumab 0.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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11 Jun 2013 |
due to several modifications in this version, the
ethic committees asked for a new version of the protocol, with corrections highlighted.
This version was used at the beginning of the project |
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16 Dec 2013 |
the wording of the inclusion criterion n°2
was changed from “Patient with diagnosis of active choroidal neovascularization (CNV)
secondary to any causes (except wAMD, PM and PXE), involving the center of the fovea,
confirmed by complete ocular examination of the study eye” to “Patient with diagnosis of
active choroidal neovascularization (CNV) secondary to any causes (except wAMD, PM and PXE), involving the center of the macula, confirmed by complete ocular examination
of the study eye”.
This version V5 was issued after 13 patients had been recruited. |
||
05 Feb 2014 |
this modification of the protocol authorized
the investigators to use of the data of ophthalmic examinations present in the medical
record of the patient when these examinations were realized within 14 days before the
visit of selection (V1), if the patient was eligible. This modification was implemented to
avoid the repetition of potentially invasive ophthalmological examination (e.g. angiography) if already performed recently. This decreased the number of ophthalmologic examinations for as they were not necessary from a medical perspective. |
||
28 May 2015 |
this amendment was issued to collect additional
safety and efficacy data from year 2 to year 3 in patients treated with ranibizumab for
rare ocular VEGF-driven diseases. This one-year extension of the study would also
respond to an unmet medical need for licensed therapies that could be used to treat rare
ocular VEGF-driven diseases affecting visual function. Indeed, extending the follow-up
allowed treating with ranibizumab patients with such diseases.
Consistently, changes related to this one-year extension were done throughout the protocol (e.g., additional secondary objectives, analysis of additional secondary variables). |
||
31 Aug 2015 |
this amendment was issued to provide
clarifications about assessing and treating the patients. These clarifications (listed below)
primarily provided more details about the administration of treatment and the assessment
of visual acuity :
- Change to Instructions for prescribing and taking study treatment (section 5.5.4):
clarification that the interval between 2 ranibizumab injections should not been
shorter than 28 days.
- Changes to Patient demographics/other baseline characteristics (section 6.2):
clarification that day of birth was recorded in the eCRF.
- Changes to Best-corrected visual acuity (BCVA) (section 6.4.1): clarification that an
ETDRS BCVA assessment could be performed at 2 meters. “If the ETDRS BCVA
measurement was performed at 2 meters instead of 4 meters (using 4 meters ETDRS
scales), a correction was applied by removing 15 letters (3 lines) to the ETDRS score
obtained at 2 meters.”
- Changes to Informed consent (section 11.2): clarification that it was not the
responsibility of the investigator to submit informed consent form for CPP approval.
These changes of protocol were not considered to have an impact on the study population or
on the patients’ safety. |
||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
As the study was early terminated, no conclusion could be drawn from this study. The data should be interpreted with cautious as less than half of the patients included in the study (47.0%) completed the visit at Month 12. |