E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Recurrent high grade serous ovarian carcinoma |
Carcinoma Seroso de Alto Grado en Ovario |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Recurrent high grade serous ovarian carcinoma |
Carcinoma Seroso de Alto Grado en Ovario |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10033131 |
E.1.2 | Term | Ovarian carcinoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
In Phase Ib: ? To assess the safety and tolerability of APR-246 in combination with a carboplatin/PLD chemotherapy regimen in patients with platinum sensitive recurrent HGSOC. ? To confirm the Phase II dose level of APR-246 when administered in combination with carboplatin/PLD chemotherapy. ? To evaluate the pharmacokinetics of APR-246 when administered in combination with carboplatin/PLD chemotherapy. In Phase II: ? To make a preliminary assessment of the efficacy of a combined APR-246 and carboplatin/PLD chemotherapy regimen patients with platinum sensitive recurrent HGSOC with mutated p53. |
En fase Ib: Objetivos principales: ? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de APR-246 en combinación con un régimen quimioterapéutico a base de carboplatino/PLD en pacientes con HGSOC recurrente y sensible al platino. ? Confirmar el nivel posológico de APR-246 en la fase II al administrarlo en combinación con una quimioterapia a base de carboplatino/PLD. ? Evaluar las características farmacocinéticas de APR-246 al administrarlo en combinación con una quimioterapia a base de carboplatino/PLD.
En fase II: Objetivo principal: ? Realizar una evaluación preliminar de la eficacia de la combinación de APR-246 y el régimen quimioterapéutico a base de carboplatino/PLD en pacientes con HGSOC recurrente y sensible al platino así como con mutación del gen p53 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In Phase Ib: ? To evaluate potential biomarkers. ? To assess the biological activity in tumourtumor and surrogate tissues.
In Phase II: ? To assess the safety profile of the combined APR-246 and carboplatin/PLD chemotherapy regimen compared with carboplatin/PLD chemotherapy regimen alone. ? To evaluate potential biomarkers. ? To assess the biological activity in tumourtumor and surrogate tissues. |
En fase Ib: Objetivos secundarios: ? Evaluar los biomarcadores potenciales. ? Evaluar la actividad biológica en tejidos tumorales y tejidos sustitutos.
En fase II: Objetivos secundarios: ? Evaluar el perfil de seguridad de la combinación de APR-246 y el régimen quimioterapéutico a base de carboplatino/PLD en comparación con solo el régimen quimioterapéutico a base de carboplatino/PLD. ? Evaluar los biomarcadores potenciales. ? Evaluar la actividad biológica en tejidos tumorales y tejidos sustitutos. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Archived sections from the original FFPE sample reviewed by a gynecological pathologist confirming High Grade Serous Ovarian Cancer, and positive nuclear IHC staining for p53 assessed according to local laboratory standard. Cases that do not show nuclear p53 staining will not be included. 2. Disease Progression between six and twenty-four (6-24) months after a first or second platinum based regimen. 3. At least a single (RECIST v1.1) measurable lesion. Phase II patients only. 4. A tumour that is accessible to repeat biopsies. Phase I highly desirable. Phase II mandatory. 5. Adequate organ function prior to registration: Bone Marrow Reserve: ? Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x10^9/L, ? Platelets ? 100 x10^9/L, ? Hemoglobin ? 9 g/dL. Hepatic: ? Total bilirubin level < 1.5 x ULN, ? ALT, AST, GGT, and alkaline phosphatase levels < 2.5 x ULN. Renal: ? Calculated creatinine clearance > 60ml/min. 6. Toxicities from previous cancer therapies must have recovered to grade 1 (defined by CTCAE 4.0). Chronic stable grade 2 peripheral neuropathy secondary to neurotoxicity from prior therapies may be considered on a case by case basis by the Principal Investigator. 7. If of childbearing potential, negative pre-treatment serum pregnancy test. 8. If of childbearing potential, willing to use an effective form of contraception such as hormonal birth control, intrauterine device or double barrier method during chemotherapy treatment and for at least six months thereafter. 9. ECOG performance status of 0 to 1. 10. ? 18 years of age. 11. Signed, informed consent. |
1. Un ginecopatólogo revisará, de conformidad con los estándares del laboratorio local, los cortes de la muestra original fijados con formol y embebidos en parafina (FFPE) para confirmar el cáncer de ovario seroso de grado alto y el resultado positivo para p53 en la tinción nuclear en la IHQ. No se incluirán los casos que no presenten un resultado positivo para p53 en la tinción nuclear. 2. Progresión de la enfermedad entre seis y veinticuatro (6-24) meses después de un primer o segundo régimen a base de platino. 3. Al menos una lesión cuantificable (según los criterios RECIST 1.1). Solo en las pacientes de la fase II. 4. Un tumor que sea accesible para repetir las biopsias. Muy deseable en la fase Ib. Obligatorio para la fase II. 5. Actividad orgánica adecuada antes de la inscripción: ? Reserva de médula ósea: o Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 × 109/l; o Plaquetas ? 100 × 109/l; o Hemoglobina ? 9 g/dl. ? Función hepática: o Bilirrubinemia total < 1,5 × LSN; o Concentraciones de ALT, AST, GGT y fosfatasa alcalina < 2,5 × LSN (Límite Superior de Normalidad). ? Función renal: o Aclaramiento de creatinina calculado > 60 ml/min 6. Toda toxicidad asociada a tratamientos antineoplásicos anteriores debe haberse recuperado hasta grado 1 (de acuerdo con la v. 4.0 de los CTCAE [Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute]). El investigador principal deberá estudiar caso por caso la neuropatía periférica de grado 2, crónica y estable que sea secundaria a la neurotoxicidad de los tratamientos anteriores. 7. En el caso de las mujeres potencialmente fértiles, una prueba de embarazo en suero negativa antes del tratamiento. 8. Las mujeres potencialmente fértiles deberán estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz como un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino o un método de doble barrera mientras dure la quimioterapia y, al menos, durante seis meses más al terminarla. 9. Grado de actividad ECOG 0 o 1 (apéndice I). 10. ? 18 años. 11. Consentimiento informado firmado |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to cumulative doses of doxorubicin >400 mg/m2 or epirubicin >720 mg/m2. 2. Confirmed cardiac history of any of the following: Myocardial infarct within six months prior to registration, New York Heart Association Class II or worse heart failure, A history of familial long QT syndrome, Clinically significant pericardial disease, Electrocardiographic evidence of acute ischemia, Arrhythmias not controlled by medications, Serious ventricular arrhythmia (VT>130 bpm and > 5 beats, QTc ? 480 msec calculated from a single ECG reading or a mean of 3 ECG readings using Friderica?s correction (QTcF = QT/RR0.33) or bradycardia (<45bpm) Left ventricular ejection fraction (LVEF) < the institution lower limit of normal as assessed by ECHO or MUGA. 3. Major abdominal surgery or peritonitis within six weeks prior to study treatment. 4. Unresolved bowel obstruction, sub-occlusive disease or the presence of brain metastases. 5. History of allergic reactions to carboplatin, platinum containing compounds or mannitol and/or hypersensitivity to PLD or to any of the excipients. 6. Unable to undergo imaging by either CT scan or MRI. 7. Evidence of any other medical conditions (such as psychiatric illness, infectious diseases, neurological conditions, physical examination or laboratory findings) that may interfere with the planned treatment, affect patient compliance or place the patient at high risk from treatment related complications. 8. Breast feeding 9. Concurrent malignancy requiring therapy (excluding non-invasive carcinoma or carcinoma in situ). 10. Known HIV positive status, active hepatitis B or C status. 11. Is taking concurrent (or within 4 week prior to registration) chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, hormone replacement therapy, or any ancillary therapy that is considered to be investigational (i.e., used for non-approved indications(s) and in the context of a research investigation). Supportive care measures are allowed. |
1. Exposición previa a dosis acumuladas > 400 mg/m2 de doxorrubicina o > 720 mg/m2 de epirrubicina. 2. Antecedentes confirmados de cualquiera de las siguientes afecciones cardíacas: - Infarto de miocardio en los seis meses previos a la inscripción. - Insuficiencia cardiaca de clase II o más grave según la clasificación de la New York Heart Association (apéndice II). - Antecedentes familiares de síndrome de QT largo. - Afección pericárdica clínicamente significativa. - Indicios electrocardiográficos de isquemia aguda. - Arritmias no controladas con medicación. - Arritmia ventricular grave (TV>130 l.p.m. y > 5 latidos, QTc ? 480 ms) establecida a partir de una única lectura de ECG o de la media de tres lecturas de ECG usando la corrección de Fridericia (QTcF = QT/RR 0,33) o bradicardia (<45 l.p.m.) - Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < el límite inferior de la normalidad del centro, establecida mediante una ecocardiografía. 3. Cirugía abdominal mayor o peritonitis durante las seis semanas previas al tratamiento del estudio. 4. Oclusión intestinal sin resolver, lesión suboclusiva o presencia de metástasis cerebrales. 5. Antecedentes de reacciones alérgicas al carboplatino, a compuestos que contengan platino o al manitol, o hipersensibilidad a PLD o a cualquiera de sus excipientes. 6. Incapacidad para someterse a pruebas de diagnóstico por imagen (TC o RM). 7. Indicios de otras afecciones médicas (enfermedad psiquiátrica, enfermedades infecciosas, afecciones neurológicas, resultados de la exploración física o los análisis) que puedan interferir con el tratamiento previsto, afectar a la capacidad de cumplir con el tratamiento de la paciente o poner en peligro a la paciente debido a las complicaciones relacionadas con el tratamiento. 8. Lactancia. 9. Neoplasia maligna concurrente que exija tratamiento (a excepción del carcinoma no invasivo o del carcinoma localizado). 10. Infección por el VIH o hepatitis B o C activas. 11. Administración simultánea (o en las cuatro semanas previas a la inscripción) de quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, hormonoterapia sustitutiva o un tratamiento complementario que se considere en investigación (es decir, utilizado para indicaciones no aprobadas y en el contexto de una investigación clínica). Están permitidos los tratamientos paliativos. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
In Phase Ib: ? Dose-limiting toxicities (DLT) and the safety profile (AEs, laboratory assessments, physical findings and biomarkers) of the combined APR 246 and carboplatin/PLD chemotherapy regimen. ? Sparse PK profiles of APR-246 and concentrations of carboplatin and PLD in plasma.
In Phase II: ? Progression Free Survival (PFS), defined as the time from registration to the time of disease progression or relapse (according to RECIST 1.1 only) or death, or the date of last tumourtumor assessment without any such event (censored observation). |
En fase Ib: ? Toxicidades limitantes de la dosis (TLD) y perfil de seguridad (AA [Acontecimiento adverso], evaluaciones analíticas, hallazgos físicos y biomarcadores) de la combinación de APR-246 y el régimen quimioterapéutico a base de carboplatino/PLD. ? Perfiles farmacocinéticos dispersos de APR-246 y concentraciones plasmáticas de carboplatino y PLD.
En fase II: ? Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido desde la inscripción hasta la progresión de la enfermedad o la recaída (exclusivamente según los criterios RECIST 1.1) o hasta la muerte, o la fecha de la última evaluación tumoral sin un acontecimiento de esta naturaleza (observación censurada). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Assuming the median PFS in the carboplatin/PLD group is 11 months, a total of 162 events are needed to detect a 27% improvement in the median PFS for the APR-246/carboplatin/PLD group (median = 14 months) with 60% power, using a one-sided test at a 10% significance level. Based on an accrual period of 25 months, a total of 164 patients (82 per group) with p53 mutated HGSOC are required to achieve the targeted number of events.
Analysis will be completed once 162 events have occurred. |
Suponiendo que la mediana del PFS (supervivencia libre de progresion) en el grupo de carboplatino / PLD es de 11 meses, se necesita un total de 162 eventos para detectar una mejora del 27% en el PFS mediana para el grupo APR-246 / carboplatino / PLD (mediana = 14 meses) con el 60% poder, mediante una prueba de un solo lado con un nivel de significación del 10%. Basado en un período de devengo de 25 meses, se requiere un total de 164 pacientes (82 por grupo) con p53 mutado HGSOC para alcanzar el número específico de eventos.
El análisis se completará una vez que se hayan producido 162 eventos. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
In Phase Ib: ? Evaluation of potential biomarkers. ? Biological activity in tumour and surrogate tissues.
In Phase II: ? PFS by assessment of CA-125 as a tumour marker. ? Overall Survival (OS), calculated as the time from registration to the date of death from any cause. ? Overall Response Rate (RR), calculated as the proportion of patients with a best overall response of confirmed Complete Response (CR) or Partial Response (PR). ? Safety profile (AEs, laboratory assessments and physical findings) of the combined APR-246 and carboplatin/PLD chemotherapy regimen or the carboplatin/PLD chemotherapy regimen alone. ? Evaluation of potential biomarkers. ? Biological activity in tumourtumor and surrogate tissues. |
En fase Ib: ? Evaluación de biomarcadores potenciales. ? Actividad biológica en tejidos tumorales y tejidos sustitutos.
En fase II: ? SSP establecida mediante la evaluación del CA 125 como marcador tumoral. ? Supervivencia global (SG), calculada como el tiempo transcurrido desde la inscripción hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. ? Tasa de respuesta global (TRG), calculada como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) confirmada. ? Perfil de seguridad (AA, evaluaciones analíticas y hallazgos físicos) de la combinación de APR-246 y el régimen quimioterapéutico a base de carboplatino/PLD o solo del régimen quimioterapéutico a base de carboplatino/PLD. ? Evaluación de biomarcadores potenciales. ? Actividad biológica en tejidos tumorales y tejidos sustitutos. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
In Phase II: ? PFS: Analysis will be completed once 162 primary events have occurred. ? Overall Survival (OS): Analysis will be completed once 162 primary events have occurred. ? Overall Response Rate (RR): Analysis will be completed once 162 primary events have occurred. ? Safety profile: Analysis will be completed once 162 primary events have occurred. ? Evaluation of potential biomarkers: Analysis is planned to be completed in batches of 40 patients on an ongoing basis ? Biological activity in tumor and surrogate tissues: Analysis is planned to be completed in batches of 40 patients on an ongoing basis |
la Fase II: ? PFS: Análisis se completará una vez que se han producido 162 eventos primarios. ? La supervivencia global (SG): Análisis se completará una vez que se han producido 162 eventos primarios. ? Tasa global de respuesta (RR): Análisis se completará una vez que se han producido 162 eventos primarios. . Perfil de Seguridad: Análisis se completará una vez que se han producido 162 eventos primarios. ? La evaluación de biomarcadores potenciales: Análisis está previsto que esté terminado en lotes de 40 pacientes ? La actividad biológica en el tumor y los tejidos sustitutos: Análisis está previsto que esté terminado en lotes de 40 pacientes . |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
Dose escalation (Phase Ib) and randomized exploratory (Phase II) |
Aumento de la dosis (fase Ib) y exploratorio aleatorizado (Fase II) |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date of the last visit of the last patient taking part in the study. |
El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente que toma parte en el estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |