Clinical Trial Results:
A randomised, double-blind placebo controlled trial of the effectiveness of low dose oral theophylline as an adjunct to inhaled corticosteroids in preventing exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
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Summary
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EudraCT number |
2013-001490-25 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
06 Sep 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Dec 2020
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First version publication date |
11 Dec 2020
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
3/016/13
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN27066620 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
University of Aberdeen
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Sponsor organisation address |
Foresterhill, Aberdeen, United Kingdom, AB25 2ZD
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Public contact |
Seonaidh Cotton, University of Aberdeen, 44 01224438178, s.c.cotton@abdn.ac.uk
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Scientific contact |
Seonaidh Cotton, University of Aberdeen, 44 01224438178, s.c.cotton@abdn.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Nov 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
06 Sep 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Sep 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective is to determine whether adding low-dose theophylline to existing treatment (inhaled corticosteroid therapy) in patients who have chronic obstructive pulmonary disease will reduce the number of exacerbations (or flare-ups) of the condition. If the treatment is effective, we will also assess whether it is cost effective.
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Protection of trial subjects |
Patients had 24 hour / day contact number for study team
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Sep 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1567
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Worldwide total number of subjects |
1567
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EEA total number of subjects |
1567
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
471
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From 65 to 84 years |
1068
|
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85 years and over |
28
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
1648 screened, 62 were not eligible, 8 eligible but did not consent, 1578 randomised, but 11 excluded post-randomisation, so 1567 included in study for baseline | |||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Data analyst | |||||||||||||||
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Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Twice a day for 52 weeks
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Arm title
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Theophylline | |||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
uniphyllin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Uniphyllin MR 200 mg tablets taken once or twice a day for 52 weeks
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Theophylline
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Theophylline
|
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Reporting group description |
- | ||
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End point title |
Number of exacerbations | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Number of exacerbations during 12 months of follow-up
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Statistical analysis title |
Negative binomial for primary outcome | |||||||||
Statistical analysis description |
The primary outcome (number of COPD exacerbations requiring antibiotics and/or oral corticosteroids in the 12 month treatment period following randomisation) was compared between randomised groups using a generalised linear model with log-link function, over dispersion parameter and length of time in study as an offset. The estimated treatment effect is presented as unadjusted rate ratio followed by adjusted rate ratio for a set of pre-specified baseline variables. The adjustment variables were
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Comparison groups |
Placebo v Theophylline
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1536
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.05 | |||||||||
Method |
Negative binomial model | |||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
0.99
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.91 | |||||||||
upper limit |
1.08 | |||||||||
|
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End point title |
COPD hospital admissions | |||||||||
End point description |
Number of hospital admissions for COPD related reasons between randomisation and 12 months follow-up
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End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Between randomisation and 12 months post randomisation.
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Statistical analysis title |
Secondary outcome: COPD hospital admission | |||||||||
Statistical analysis description |
Negative binomial model for outcome number of hospital admissions for COPD. Model offset by time in study, and model adjusted for covariates listed for primary outcome.
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Comparison groups |
Placebo v Theophylline
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1536
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.02 | |||||||||
Method |
Negative binomial model | |||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
0.72
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.55 | |||||||||
upper limit |
0.94 | |||||||||
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||||||||||
End point title |
Non-COPD hospital admissions | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From randomisation to 12 months post randomisation
|
|||||||||
|
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Statistical analysis title |
Non-COPD hospital admissions | |||||||||
Comparison groups |
Placebo v Theophylline
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1517
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
0.99
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.71 | |||||||||
upper limit |
1.38 | |||||||||
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End point title |
FEV1 % predicted | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
FEV1 measured at baseline, 26 and 52 weeks followup.
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Statistical analysis title |
FEV1% predicted | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Mixed effect models used to compare FEv1 % predicted between placebo and theophylline
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Comparison groups |
Placebo v Theophylline
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1532
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.56
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-2.42 | ||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
COPD assessment test (CAT) | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Measured baseline, 26 and 52 weeks.
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Statistical analysis title |
Secondary outcome: CAT score | ||||||||||||
Statistical analysis description |
mixed model of CAT score as outcome,
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Comparison groups |
Placebo v Theophylline
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1532
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.975 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
0.01
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.65 | ||||||||||||
upper limit |
0.68 | ||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
mMRC dyspnea score | |||||||||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Collected at baseline, 26 amd 52 weeks
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Statistical analysis title |
mMRC dysponea score | |||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Chi-squared test between score and treatment group
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Comparison groups |
Placebo v Theophylline
|
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Number of subjects included in analysis |
1246
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [1] | |||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.31 | |||||||||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - Chi-squared on difference at 52 weeks |
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End point title |
Pneumonia | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Binary variable indicating whether at pneumonia during the 12 month follow-up period.
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|||||||||
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Statistical analysis title |
Pneumonia | |||||||||
Statistical analysis description |
Mixed effects logistic model, unadjusted estimates due to small event count
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Comparison groups |
Placebo v Theophylline
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1536
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.307 | |||||||||
Method |
Mixed models analysis | |||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
1.55
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.67 | |||||||||
upper limit |
3.62 | |||||||||
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End point title |
All-cause mortality | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Count of number of people who die during the 12 month follow-up
|
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Statistical analysis title |
All_cause mortality | |||||||||
Statistical analysis description |
Cox regression model, unadjusted
|
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Comparison groups |
Placebo v Theophylline
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1536
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.398 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
1.35
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.68 | |||||||||
upper limit |
2.69 | |||||||||
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End point title |
COPD related mortality | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
During the 12 months follow-up
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Statistical analysis title |
COPD related mortality | |||||||||
Statistical analysis description |
Cox regression
|
|||||||||
Comparison groups |
Placebo v Theophylline
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
1536
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.785 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.77
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.29 | |||||||||
upper limit |
2.07 | |||||||||
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Adverse events information [1]
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Timeframe for reporting adverse events |
12 months of trial participation
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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|
Reporting groups
|
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Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Theophylline
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - There are no non-serious adverse events recorded for these results. It is expected that there will be at least one non-serious adverse event reported. Justification: The side effect profile of theophylline is well established (has been used for 80 years), collection of AE data would not add to the scientific body of knowledge and could not justify the resources required to collect these data |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
|||
| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
|||
| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30326124 |
|||
