E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
neurological disorder that affects the control of sleep and wakefulness |
eccessiva sonnolenza diurna |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10028715 |
E.1.2 | Term | Narcolepsy with cataplexy |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 22.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10048322 |
E.1.2 | Term | Narcolepsy aggravated |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028713 |
E.1.2 | Term | Narcolepsy |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10048323 |
E.1.2 | Term | Cataplexy aggravated |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10007737 |
E.1.2 | Term | Cataplexy |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10007737 |
E.1.2 | Term | Cataplexy |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10028713 |
E.1.2 | Term | Narcolepsy |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of pitolisant in reducing residual Excessive Daytime Sleepiness (EDS) and the number of cataplectic episodes (for patients with cataplexy) |
Valutare l'efficacia del pitolisant nella riduzione dell'eccessiva sonnolenza diurna (ESD) e del numero di episodi cataplettici (nei pazienti con cataplessia) |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine safety in children and adolescents; To assess the long-term safety of BF2.649 in the treatment of EDS in narcoleptic patients with or without cataplexy; To assess the drug-drug interactions with possible concomitant therapies. To assess the efficacy of long-term therapy with BF2.649 on EDS after a prolonged treatment period.
|
Definirne la sicurezza in bambini e adolescenti. Valutare la sicurezza a lungo termine del BF2.649 nel trattamento dell'ESD in pazienti narcolettici con o senza cataplessia. Valutare le interazioni farmaco-farmaco con possibili terapie concomitanti. Valutare l'efficacia della terapia a lungo termine con BF2.649 contro l'ESD dopo un periodo di trattamento prolungato.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male and female children from 6 to less than 18 years of age (until V8) suffering from narcolepsy with or without cataplexy - meeting the International Classification of Sleep Disorders (ICSD-3) criteria (narcolepsy type 1 and 2). Diagnosis confirmed with polysomnography and Multiple Sleep Latency Test for patients without cataplexy (if these examinations were not performed within the last 12 months) 2) PDSS score = 15 during baseline period (V1+V2) / 2. 3) Patients should be free of non-authorized medication, in particular psychostimulant treatments as from the screening visit (V0) onwards. 4) Parents – and patients old enough to understand who have expressed a willingness to participate in the study, who have signed and dated the informed consent form prior to beginning protocol required procedures. 5) In the opinion of the investigator, the patient must have adequate support to comply with the entire study requirements as described in the protocol (e.g., transportation to and from trial site, self rating scales and diaries completion, drug compliance, scheduled visits, tests). 6) Female pubescent patients shall use a birth control method, judged efficient by the investigator, throughout the study and during the month following treatment discontinuation. 7) Patients should benefit from appropriate healthy insurance system (only applicable where mandatory e.g. in France).
|
1) Bambini e bambine di età compresa tra i 6 e meno di 18 anni (fino a V8) affetti da narcolessia con o senza cataplessia che soddisfano i criteri previsti dalla Classificazione internazionale dei disturbi del sonno (ICSD-3) (narcolessia di tipo 1 e 2). Diagnosi confermata tramite polisonnografia e test di latenza multipla del sonno in caso di pazienti senza cataplessia (se questi esami non sono già stati effettuati negli ultimi 12 mesi) 2) Punteggio PDSS = 15 durante il periodo di baseline (V1 + V2) / 2. 3) A partire dalla visita di screening (V0) in avanti ai pazienti non è consentito assumere farmaci non autorizzati, in particolare farmaci psicostimolanti. 4) Genitori – e pazienti abbastanza grandi per capire che hanno espresso la propria volontà di partecipare allo studio, che hanno firmato e datato il modulo di consenso informato prima dell'inizio delle procedure previste dal protocollo. 5) A giudizio del ricercatore è necessario che il paziente possa contare su un supporto adeguato che gli permetta di soddisfare tutti i requisiti previsti dallo studio come descritto nel protocollo (ad es., spostamento da e verso la sede del trial, compilazione delle scale di autovalutazione e dei diari, assunzione dei farmaci, visite programmate, test). 6) Le pazienti femmine in età puberale dovranno adottare un metodo contraccettivo, giudicato efficiente dal ricercatore, per tutta la durata dello studio e per il mese successivo alla conclusione del trattamento. 7) I pazienti dovranno disporre di un appropriato sistema di assicurazione sanitaria (applicabile solo dove obbligatorio come ad es. in Francia).
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Any other conditions that can be considered the primary causes of EDS: such as sleep related breathing disorders as defined by a sleep Apnea Index = 5 per hour or/and an Apnea/Hypopnea Index = 10 per hour, chronic sleep deprivation, circadian sleep wake rhythm disorder or any other medical or neurological causes that could account for narcolepsy symptoms associated with EDS. 2) Cataplectic patients treated by anticataplectics (SNRI, SSRI, sodium oxybate) which are not under a stable treatment since at least 4 weeks at the time of inclusion (V2). 3) Patients treated for cataplexy or any other pathology, by tricyclic antidepressants (clomipramine, imipramine, mirtazapine, desmethylimipramine and protriptyline) are not authorized because they display histamine H1 receptor antagonist activity. 4) The use of pitolisant within a 30-day period prior to initial screening visit (V0) for this trial. 5) Current or recent (within one year) history of a substance abuse or dependence disorder including alcohol abuse as defined in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV). 6) Any significant abnormality of the electrocardiogram and particularly Fridericia’s QTc interval (QTcF = QT/3¿ 60/HR) higher than 450ms. 7) Patients with severe depression (CDI = 16) 8) Patient with suicidal risk (C-SSRS) 9) Positive urinary drug testing (test applicable to patients from 12 years) 10) Pregnancy (defined as positive ß-HCG blood test), breast-feeding, or patients and unable to use an efficient method of birth control shall not be included in the study (for pubescent female only). 11) Patients with severe hepatic Impairment (Child Pugh C) or with any other significant abnormality in the physical examination or clinical laboratory results. 12) Psychiatric and neurological disorders, such as moderate or severe psychosis or dementia, depression, history of seizure disorder or other problem that, in the investigator’s opinion, would preclude the patient’s participation and completion of this trial or comprise reliable representation of subjective symptoms. 13) Active clinically significant illness, including unstable cardiovascular, endocrine, neoplastic, gastrointestinal, haematological, hepatic, immunologic, metabolic, neurological (other than narcolepsy/cataplexy), pulmonary, and/or renal disease which could interfere with the study conduct or counter-indicate the study treatments or place the patient at risk during the trial or compromise the study objectives. 14) Prior severe adverse reactions to CNS stimulants. 15) Known hypersensitivity to the tested treatment including active substance and excipients. 16) The inability to continue daily activities safely, without the use of treatment against EDS. 17) Any patient presenting congenital galactosemia, glucose-galactose malabsorption or lactase deficiency due to the presence of lactose in investigational treatments. 18) Patients participating in another study or being in a follow–up period for another study. 19) Cannot be contacted in case of emergency.
|
1) Qualsiasi altra condizione che possa essere considerata una delle cause principale di ESD: ad esempio disturbi respiratori nel sonno secondo la definizione data dall'Indice di apnee nel sonno =5 all'ora o/e dall'Indice di apnea/ipopnea =10 all'ora, deprivazione cronica di sonno, disturbi del ritmo circadiano sonno-veglia oppure qualsiasi altra causa medica o neurologica che possa spiegare i sintomi della narcolessia associata a ESD. 2) Pazienti cataplettici sottoposti a trattamento con anticataplettici (SNRI, SSRI, sodio oxibato) che al momento dell'inclusione (V2) non seguono un trattamento stabile da almeno 4 settimane. 3) Pazienti sottoposti a trattamento per la cataplessia o per qualsiasi altra patologia mediante somministrazione di antidepressivi triciclici (clomipramina, imipramina, mirtazapina, desmetilimipramina e protriptilina) non autorizzati in quanto mostrano un'attività antagonista dei recettori H1 dell'istamina. 4) L'uso di pitolisant entro un periodo di 30 giorni precedente alla visita di screening iniziale (V0) di questo trial. 5) Anamnesi corrente o recente (entro un anno) di abuso di sostanze o disturbo da dipendenza, compreso l'abuso di alcol, come da definizione del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM-IV). 6) Qualsiasi anomalia significativa nell'elettrocardiogramma, in particolare se l'intervallo QTc di Fridericia (QTcF = QT/3¿ 60/HR) risulta superiore a 450 ms. 7) Pazienti con grave depressione (CDI = 16) 8) Pazienti con tendenze suicide (C-SSRS) 9) Narcotest urinario positivo (test applicabile ai pazienti con più di 12 anni) 10) Le pazienti in gravidanza (confermata dalla positività del test ematico ß-HCG), in allattamento o non in grado di adottare un metodo contraccettivo efficace non verranno incluse nello studio (solo per pazienti femmine in età puberale). 11) Pazienti con grave insufficienza epatica (classificazione di Child Pugh C) oppure con qualsiasi altra significativa anomalia emersa dall'esame fisico o dai risultati clinici di laboratorio. 12) Disturbi psichiatrici e neurologici quali ad es. grave o moderata psicosi o demenza, depressione, storia di disturbi convulsivi o altro problema che, a giudizio del ricercatore, possa precludere la partecipazione del paziente e il completamento di questo trial o compromettere l'affidabile interpretazione di sintomi soggettivi. 13) Malattia attiva clinicamente significativa tra cui malattie instabili di tipo cardiovascolare, endocrina, neoplastica, gastrointestinale, ematologica, epatica, immunologica, metabolica, neurologica (diversa dalla narcolessia/cataplessia), polmonare e/o renale che possa interferire con la condotta dello studio, rivelarsi controindicata per i trattamenti previsti dallo studio, rappresentare un rischio per il paziente oppure compromettere gli obiettivi dello studio. 14) Gravi reazioni avverse pregresse a stimolanti del SNC. 15) Nota ipersensibilità al trattamento testato compresi il principio attivo e gli eccipienti. 16) Incapacità di svolgere le attività quotidiane in sicurezza senza l'uso del trattamento contro l'ESD. 17) Qualsiasi paziente affetto da galattosemia congenita, malassorbimento di glucosio - galattosio o deficit di lattasi per la presenza di lattosio nei trattamenti sperimentali. 18) Pazienti che partecipano ad un altro studio o che si trovano nella fase di follow–up di un altro studio. 19) Impossibilità di essere contattati in caso di emergenza.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in the intensity and frequency of symptoms of narcolepsy (EDS and cataplexy) as measured by the Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS) between baseline: [V1 score (D-14) + V2 score (D0)]/2 and the end of treatment: [V6 score (D49) + V7 score (D56)]/2. We will compare the results between pitolisant and placebo groups. |
Variazione nell’intensità e frequenza dei sintomi della narcolessia (ESD e cataplessia) misurata dalla Scala di Narcolessia Ullanlinna (UNS) tra il baseline: [Punteggio V1 (D-14) + punteggio V2 (D0)]/2 e la fine del trattamento: [Punteggio V6 (D49) + punteggio V7 (D56)]/2. Metteremo a confronto i risultati tra i gruppi trattati con il pitolisant e con il placebo. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
between baseline: [V1 score (D-14) + V2 score (D0)]/2 and the end of treatment: [V6 score (D49) + V7 score (D56)]/2. |
tra la baseline: [Punteggio V1 (D-14) + punteggio V2 (D0)]/2 e la fine del trattamento: [Punteggio V6 (D49) + punteggio V7 (D56)]/2 |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Changes in EDS as measured by the maintenance of wakefulness test (MWT) between baseline and V7, in pitolisant and placebo groups. - Change in EDS measured by the Paediatric Daytime Sleepiness Scale (PDSS) between baseline: [V1 score (D-14) + V2 score (D0)]/2 and the end of treatment: [V6 score (D49) + V7 score (D56)]/2. We will compare the results between pitolisant and placebo groups. - Changes in EDS as measured by the Child and Adolescent Sleepiness Scale (CASS) between baseline and the end of treatment, in pitolisant and placebo groups. - Changes in the average number of cataplexy episodes per weeks (recorded in sleep diary by patient and/or parent/teacher) between the 2 weeks of baseline and the 2 weeks of end study treatment period (V6, V7), in pitolisant and placebo groups. - Differences in weekly frequency of cataplexy episodes (recorded in sleep diary by patient and/or parent/teacher) between baseline and the 4 weeks of stable treatment period (V4 to V7), in pitolisant and placebo groups. - Severity of EDS measured by the Clinical Global Impression of severity and change. Changes between baseline and V6, V7, in pitolisant and placebo groups. - Severity of cataplexy measured by the Clinical Global Impression of severity and change. Changes between baseline and V6, V7, in pitolisant and placebo groups. - Changes between baseline and V6 will be compared for the TEA-Ch test, in pitolisant and placebo groups. - Comparison between placebo and pitolisant groups on: - Withdrawal symptoms questionnaire (DSM IV) - Patients' Global Opinion on treatment effect at the end of treatment if able to express himself. If not will be reported either by parents or teachers. - Changes between baseline and at each visit of the open-label period in EDS. - Safety assessment will be done on monitoring of adverse events, physical examination, vital signs, ECG and Blood Laboratory tests modifications and the mood appraisal throughout the study. |
- Variazioni nell'ESD in base ai valori misurati dall'MWT (Maintenance of wakefulness test - Test di mantenimento della veglia) tra la baseline e la V7 nei gruppi trattati con il pitolisant e con il placebo. -Variazioni nell’ESD in base ai valori misurati dalla Scala di sonnolenza diurna pediatrica (PDSS) tra il baseline: [Punteggio V1 (D-14) + punteggio V2 (D0)]/2 e la fine del trattamento: [Punteggio V6 (D49) + punteggio V7 (D56)]/2. Verranno messi a confronto i risultati tra i gruppi trattati con il pitolisant e con il placebo. - Variazioni nell'ESD in base ai valori misurati dalla Scala di sonnolenza per bambini e adolescenti (CASS) tra la baseline e la fine del trattamento nei gruppi trattati con il pitolisant e con il placebo. - Variazione nel numero medio di episodi cataplettici per settimane (registrati nel diario del sonno dal paziente e/o dal genitore/insegnante) tra le 2 settimane di baseline e le 2 settimane finali del periodo di trattamento previsto dallo studio (V6, V7) nei gruppi trattati con il pitolisant e con il placebo. - Differenze nella frequenza settimanale di episodi cataplettici (registrati nel diario del sonno dal paziente e/o dal genitore/insegnante) tra la baseline e le 4 settimane del periodo di trattamento stabile (da V4 a V7) nei gruppi trattati con il pitolisant e con il placebo. - Gravita' dell'ESD misurata dall'Impressione clinica globale della gravit¿ e del cambiamento. Variazioni tra la baseline e V6, V7 nei gruppi trattati con il pitolisant e con il placebo. - Gravita' della cataplessia misurata dall'Impressione clinica globale della gravit¿ e del cambiamento. Variazioni tra la baseline e V6, V7 nei gruppi trattati con il pitolisant e con il placebo. - Le variazioni tra la baseline e V6 verranno confrontate utilizzando il test TEA-Ch nei gruppi trattati con il pitolisant e con il placebo. - Confronto tra i gruppi trattati con il pitolisant e con il placebo su: - Questionario sui sintomi da astinenza (DSM IV) - Opinione generale dei pazienti, se in grado di esprimersi autonomamente, sull'effetto del farmaco al termine del trattamento. In caso contrario verr¿ comunicata dai genitori o dagli insegnanti. - Variazioni in termini di ESD tra la baseline e in occasione di ciascuna visita del periodo open-label. - La valutazione della sicurezza comprender¿ il monitoraggio degli eventi indesiderati, un esame fisico, una valutazione dei segni vitali, un ECG, analisi del sangue di laboratorio e una valutazione dell'umore nel corso dell'intero studio. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughtout the study |
durante lo studio |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Seguito da 1 settimana di placebo in singolo cieco. Seguito dal periodo prolungato in aperto |
Followed by 1 week of placebo single blind. Then followed by a prolonged open-label period |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Russian Federation |
Italy |
Netherlands |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 73 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 73 |