| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of peripheral tinnitus following traumatic cochlear injury or otitis media |
| Tratamiento de los tinnitus periféricos tras lesión coclear traumática u otitis media |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ringing in the ears |
| zumbido en los oídos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Ear, nose and throat diseases [C09] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043882 |
| E.1.2 | Term | Tinnitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10013993 - Ear and labyrinth disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is the evaluation of the safety and local
tolerance of up to 3 quarterly treatment cycles each with 3 repeated doses of
AM-101 0.87 mg/mL1 in subjects previously treated in the scope of the
TACTT3 study with either AM-101 0.87 mg/mL or placebo. |
El objetivo principal del estudio es la evaluación de la seguridad y la
tolerancia local de un máximo de 3 ciclos de tratamiento administrados
trimestralmente, cada uno de ellos con 3 dosis repetidas de 0,87 mg/ml de AM-1011 en pacientes tratados anteriormente en el estudio TACTT3 con 0,87 mg/ml de AM-101 o placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective of the study is the assessment of the efficacy of up to
3 treatment cycles each with 3 repeated doses of AM-101 0.87 mg/mL in
subjects previously treated with either AM-101 0.87 mg/mL or placebo. |
El objetivo secundario del estudio es la evaluación de la eficacia de un
máximo de 3 ciclos de tratamiento, cada uno de ellos con 3 dosis repetidas de 0,87 mg/ml de AM-101 en pacientes tratados anteriormente con 0,87 mg/ml de AM-101 o placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject will be eligible for this study if all of the following criteria apply:
1. Attendance of the final visit FUV3 of study AM-101-CL-12-02
(TACTT3);
TV1 of AMPACT2 should preferably be conducted within 48 hours of
FUV3 of TACTT3, but no later than 14 days thereafter.
2. Negative urine pregnancy test for women of childbearing potential;
Women are not considered to be of childbearing potential if they meet 1
of the following criteria:
a. They have had a hysterectomy or tubal ligation at minimum 1 cycle
prior to signing the ICF or
b. They are post menopausal, defined as ?1 year since their last
menstrual period for women ?55 years of age or ?1 year since their
last menstrual period and have a follicle stimulating hormone (FSH)
level in menopausal range for women <55 years of age2;
3. Willing and able to attend the study visits during at least one treatment
cycle;
4. Able to read and understand study documents, to complete the relevant
questionnaires and rating scales and follow Investigator instructions;
5. Able to understand and follow study personnel instructions during
audiologic measurements;
6. Willing and able to use adequate hearing protection, respectively to
refrain from engaging in activities or work involving loud noise exposure
where sufficient hearing protection is not possible or ensured;
7. Willing and able to protect ear canal and middle ear from water exposure
as long as tympanic membrane is not fully closed after IMP
administration;
8. Signed IRB/IEC approved Informed Consent Form (ICF). |
Podrán participar en este ensayo los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes:
1. Asistencia a la visita final VSEG3 del estudio AM-101-CL-12-02
(TACTT3); La VT1 del estudio AMPACT deberá realizarse preferentemente en las 48 horas siguientes de la VSEG3 del estudio TACTT3, pero no después de transcurridos 14 días de ella.
2. Resultado negativo en una prueba de embarazo en orina (en mujeres con posibilidad de quedar embarazadas).
No se considera que las mujeres tengan posibilidad de quedar
embarazadas si cumplen 1 de los siguientes criterios:
a. Se les ha realizado una histerectomía o ligadura de trompas como
mínimo 1 ciclo antes de firmar el documento de consentimiento
informado o
b. Son posmenopáusicas, es decir, ha transcurrido ? 1 año desde su
última menstruación en el caso de mujeres ? 55 años o ha
transcurrido ? 1 año desde su última menstruación y tienen unas
concentraciones de hormona foliculoestimulante (FSH) en el
intervalo menopáusico en el caso de mujeres < 55 años2.
3. Pacientes que quieran y puedan acudir a las visitas del estudio durante un ciclo de tratamiento como mínimo.
4. Pacientes que puedan leer y entender los documentos del estudio,
cumplimentar los cuestionarios y escalas de valoración pertinentes y
seguir las instrucciones del investigador.
5. Pacientes que puedan entender y seguir las instrucciones del personal del estudio durante las determinaciones audiológicas.
6. Pacientes que quieran y puedan utilizar protección auditiva adecuada, o abstenerse de realizar actividades o trabajos que requieran una exposición a ruido elevado cuando no es posible o no puede garantizarse una protección auditiva suficiente.
7. Pacientes que quieran y puedan proteger el conducto auditivo externo y el oído medio de la exposición al agua mientras la membrana timpánica no esté bien cerrada después de la administración del PEI.
8. Firma del documento de consentimiento informado (DCI) aprobado por el CEIC. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject will not be eligible for this study if any of the following criteria
apply:
1. Study drug related or procedure related adverse event leading to
treatment discontinuation in study AM-101-CL-12-02 (TACTT3);
2. Suspected or diagnosed Meniere?s Disease, endolymphatic hydrops,
acoustic neuroma or history of fluctuating hearing loss;
3. Ongoing purulent acute or chronic otitis media or otitis externa;
4. Abnormality of the tympanic membrane in the affected ear(s) that would
preclude i.t. injection;
5. Subjects with current hearing loss in the affected ear(s) of 75 dB or more
in one or more test frequencies (250 Hz, 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 3 kHz, 4
kHz, 6 kHz, 8 kHz);
6. Any ongoing drug-based therapy for otitis media or otitis externa;
7. Any drug-based therapy known as potentially tinnitus-inducing (e.g.
aminoglycosides, cisplatin, loop diuretics, high doses of aspirin [>2 g
/day] or quinine) in the past 2 weeks prior to enrolment into the openlabel
study (TV1, D0), or that is ongoing or planned for the study
duration;
8. Use of any other NMDA receptor antagonist (e.g. memantine,
dextromethorphan) that is planned for the study duration;
9. Any planned pharmacological or non-pharmacological treatment of
tinnitus for the study duration;
10. History within the past two years or presence of drug abuse or
alcoholism;
11. Subjects with diagnosed anxiety disorders, depression, bipolar disorder,
schizophrenia or other significant psychiatric diseases requiring current
drug treatment or subjects who required treatment in the previous
TACTT3 study prior to enrolment into the open-label study (TV1, D0)
for these diseases;
12. Use of any antidepressant or anti-anxiety medication in the past 2 weeks
prior to enrolment into the open-label study (TV1, D0), or that is
ongoing, or that is planned for the study duration unless the medication
was taken in a low dose and permanently during the previous TACTT3
study prior to enrolment into the open-label study (TV1, D0), not for the
treatment of tinnitus, and if the treatment will be maintained throughout
the duration of the study;
13. Any clinically relevant respiratory, cardiovascular, neurological disorder
(except vertigo), as determined by the Investigator;
14. Any clinically relevant abnormalities in physical examination on Day 0
(TV1, D0);
15. Women who are breast-feeding, pregnant or who are planning to become
pregnant during the study;
16. Women of childbearing potential who are unwilling or unable to use an
effective method of avoiding pregnancy from enrolment into the openlabel
study (TV1, D0) until the end of the study (FUV3, FUV6 or FUV9).
Effective methods of avoiding pregnancy are contraceptive methods with
a Pearl index of less than 1 used consistently and correctly (including
implantable contraceptives, injectable contraceptives, oral contraceptives,
transdermal contraceptives, intrauterine devices, diaphragm with
spermicide, male or female condoms with spermicide, or cervical cap, or
a sterile sexual partner);
17. Involvement or planned involvement in legal action related to the present
peripheral tinnitus during the course of the study;
18. Concurrent participation in another clinical study. |
No podrán participar en este ensayo los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Acontecimientos adversos relacionados con el fármaco o el
procedimiento del estudio que ocasionen la suspensión del estudio AM-
101-CL-12-02 (TACTT3).
2. Sospecha clínica o diagnóstico de enfermedad de Ménière, hidropesía endolinfática, neuroma acústico o antecedentes de hipoacusia fluctuante.
3. Otitis externa u otitis media purulenta, aguda o crónica, en curso.
4. Anomalías en la membrana timpánica del oído u oídos afectados que
impidieran la inyección i.t.
5. Pacientes con hipoacusia en el oído u oídos afectados de 75 dB o más en una o más frecuencias de prueba (250 Hz, 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 3 kHz, 4 kHz, 6 kHz, 8 kHz).
6. Tratamiento farmacológico en curso para la otitis media o la otitis
externa.
7. Tratamiento farmacológico que se sabe que puede provocar tinnitus
(p. ej., aminoglucósidos, cisplatino, diuréticos del asa, dosis altas de
ácido acetilsalicílico [> 2 g/día] o quinina) administrado en las 2 semanas
previas a la inclusión en el estudio en abierto (VT1, D0) o que continúe
administrándose o se prevea su administración durante el estudio.
8. Cualquier otro antagonista de los receptores NMDA (como memantina o dextrometorfano) cuya administración esté prevista durante este estudio.
9. Tratamiento farmacológico o no farmacológico previsto para los tinnitus durante el estudio.
10. Antecedentes en los dos últimos años o presencia de drogodependencia o alcoholismo.
11. Pacientes con trastornos de ansiedad, depresión, trastorno bipolar,
esquizofrenia u otras enfermedades psiquiátricas significativas
diagnosticadas que precisen tratamiento farmacológico en la actualidad o lo hayan necesitado en el estudio TACTT3 previo antes de la inclusión en el estudio en abierto (VT1, D0) para estas enfermedades.
12. Antidepresivos o ansiolíticos en las 2 semanas previas a la inclusión en el estudio en abierto (VT1, D0) o que continúen administrándose o se
prevea su administración durante el estudio, salvo que dicha medicación se haya recibido en una dosis baja y de forma permanente durante el estudio TACTT3 previo antes de la inclusión en el estudio en abierto (VT1, D0), no para el tratamiento de los tinnitus, y se va a mantener durante todo el estudio.
13. Cualquier trastorno respiratorio, cardiovascular o neurológico de interés clínico (salvo vértigo), determinado por el investigador.
14. Anomalías de interés clínico en las exploraciones físicas el día 0 (VT1, D0).
15. Mujeres en periodo de lactancia, embarazadas o que tengan la intención de quedarse embarazadas durante el estudio.
16. Mujeres que puedan quedarse embarazadas y que no puedan o no quieran usar un método eficaz para evitar el embarazo desde la inclusión en el estudio en abierto (VT1, D0) hasta el final del estudio (VSEG3, VSEG6 o VSEG9). Los métodos eficaces para evitar el embarazo son los métodos anticonceptivos con un índice de Pearl menor de 1, usados de forma constante y correcta (incluidos anticonceptivos implantables, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales, anticonceptivos transdérmicos, dispositivos intrauterinos, diafragma con espermicida, preservativos masculinos o femeninos con espermicida o capuchón cervical, o una pareja sexual estéril).
17. Participación presente o prevista en actuaciones judiciales relacionadas con los tinnitus periféricos en curso durante la realización del estudio.
18. Participación simultánea en otro estudio clínico. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary safety endpoint:
? Occurrence of deterioration in hearing threshold ? 15 dB from before
the start of each treatment cycle (TV1, TV4, TV7) to the
corresponding 35-day-Follow-Up Visit of the respective treatment
cycle (FUV2, FUV5 or FUV8) at the average of two contiguous test
frequencies in the treated ear. It will be evaluated with air and bone
conduction hearing threshold values. |
Criterio principal de valoración de la seguridad:
-La aparición de un deterioro del umbral auditivo ? 15 dB desde el
inicio de cada ciclo de tratamiento (VT1, VT4, VT7) hasta la
correspondiente visita de seguimiento a los 35 días del ciclo de
tratamiento respectivo (VSEG2, VSEG5 o VSEG8) en el promedio de
dos frecuencias de prueba contiguas en el oído tratado. También se
evaluarán con los valores del umbral auditivo por conducción ósea. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| last follow-up visit |
| última visita de seguimiento |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary safety endpoints:
? Occurrence of deterioration of hearing threshold ? 15 dB from
baseline to TV2, TV3, FUV1 and FUV3 at the average of two
contiguous test frequencies in the treated ear. In addition from TV4 to
TV5, TV6, FUV4 and FUV6 for all subjects who perform Treatment
Cycle 2 and from TV7 to TV8, TV9, FUV7 and FUV9 for all subjects
who perform Treatment Cycle 3. It will be evaluated with air and bone
conduction hearing threshold values;
? Occurrence of deterioration in hearing threshold ? 15 dB at the
average of two contiguous test frequencies from baseline (TV1) to
FUV5 for all subjects who perform Treatment Cycles 1 and 2 and
from baseline (TV1) to FUV8 for all subjects who perform Treatment
Cycles 1, 2 and 3. It will be evaluated with air and bone conduction
hearing threshold values;
? Difference in occurrence of deterioration of hearing threshold ? 15 dB
from baseline (TV1) to TV2, TV3, FUV1, FUV2 and FUV3 at the
average of two contiguous test frequencies between treated and
untreated contralateral ear (subjects with unilaterally treated tinnitus
only). In addition from TV4 to TV5, TV6, FUV4, FUV5 and FUV6
for all subjects who perform Treatment Cycle 2 and from TV7 to
TV8, TV9, FUV7, FUV8 and FUV9 for all subjects who perform
Treatment Cycle 3. It will be evaluated with air and bone conduction
hearing threshold values;
? Difference in occurrence of deterioration in hearing threshold ? 15 dB
from baseline (TV1) to FUV5 at the average of two contiguous test
frequencies between treated and untreated contralateral ear (subjects
with unilaterally treated tinnitus only) for all subjects who perform
Treatment Cycles 1 and 2 and from baseline (TV1) to FUV8 for all
subjects who perform Treatment Cycles 1, 2 and 3. It will be
evaluated with air and bone conduction hearing threshold values;
? Occurrence and severity of Adverse Events (AEs) and Serious
Adverse Events (SAEs), differentiated by relatedness, and by
treatment-emergence and procedure-emergence.
Exploratory safety endpoints:
? Change from baseline in haematology and blood chemistry values;
? Change from baseline in vital signs.
Exploratory efficacy endpoints:
The exploratory efficacy analysis will be conducted on the improvement from
time of pre-injection to follow-up visits within each treatment cycle. In
addition, improvements from baseline (TV1) over two and three treatment
cycles will be considered.
? Improvement in TFI total score from baseline;
? Improvement in TFI item number 2 (tinnitus loudness) from baseline;
? Improvement in TFI item number 3 (tinnitus annoyance) from
baseline;
? Improvement in patient global impression of tinnitus severity status
(PGISTinnitus) from baseline;
? Patient global impression of change in tinnitus severity (PGICTinnitus)
from baseline.
Baseline data (TV1, D0) will be taken from FUV3 of study AM-101-CL12-
02 if the two visits were conducted within 48 hours. |
Criterios secundarios de valoración de la seguridad:
-La aparición de un deterioro del umbral auditivo ? 15 dB desde el
periodo basal hasta la VT2, la VT3, la VSEG1 y la VSEG3 en el
promedio de dos frecuencias de prueba contiguas en el oído tratado.
Además, en las VT4, VT5, VT6, VSEG4 y VSEG6 en todos los
pacientes a los que se administre el ciclo 2 de tratamiento y en las
VT7, VT8, VT9, VSEG7 y VSEG9 en todos los pacientes a los que se
administre el ciclo 3 de tratamiento. También se evaluarán con los
valores del umbral auditivo por conducción ósea.
-La aparición de un deterioro del umbral auditivo ? 15 dB en el
promedio de dos frecuencias de prueba desde el periodo basal (VT1)
hasta la VSEG5 en todos los pacientes a los que se administren los
ciclos 1 y 2 de tratamiento y desde el periodo basal (VT1) hasta la
VSEG8 en todos los pacientes a los que se administren los ciclos 1, 2
y 3 de tratamiento. También se evaluarán con los valores del umbral
auditivo por conducción ósea.
-La diferencia en la aparición de deterioro del umbral auditivo ? 15 dB
desde el periodo basal (VT1) hasta la VT2, la VT3, la VSEG1, la
VSEG2 y la VSEG3 en el promedio de dos frecuencias de prueba
contiguas entre el oído tratado y el oído contralateral no tratado
(pacientes con tinnitus tratados unilateralmente solo). Además, en las
VT4, VT5, VT6, VSEG4, VSEG5 y VSEG6 en todos los pacientes a
los que se administre el ciclo 2 de tratamiento y en las VT7, VT8,
VT9, VSEG7, VSEG8 y VSEG9 en todos los pacientes a los que se
administre el ciclo 3 de tratamiento. También se evaluarán con los
valores del umbral auditivo por conducción ósea.
-La diferencia en la aparición de un deterioro del umbral auditivo
? 15 dB en el promedio de dos frecuencias de prueba desde el periodo
basal (VT1) hasta la VSEG5 entre el oído tratado y el oído
contralateral no tratado (pacientes con tinnitus tratados
unilateralmente solo) en todos los pacientes a los que se administren
los ciclos 1 y 2 de tratamiento y desde el periodo basal (VT1) hasta la
VSEG8 en todos los pacientes a los que se administren los ciclos 1, 2
y 3 de tratamiento. También se evaluarán con los valores del umbral
auditivo por conducción ósea.
-La aparición e intensidad de acontecimientos adversos (AA) y
acontecimientos adversos graves (AAG), diferenciados por relación
causal y por aparición durante el tratamiento y durante el
procedimiento.
Criterios de valoración de la seguridad exploratorios:
- El cambio respecto al periodo basal en los valores del hemograma y la
bioquímica.
- El cambio respecto al periodo basal en las constantes vitals.
Criterios de valoración de la eficacia exploratorios
El análisis exploratorio de la eficacia se efectuará en la mejoría desde el
momento previo a la inyección hasta las visitas de seguimiento en cada ciclo de tratamiento. Además, se considerarán las mejorías con respecto al periodo basal (VT1) en los ciclos segundo y tercero de tratamiento.
-La mejoría en la puntuación total del TFI con respecto al periodo
basal.
-La mejoría en ítem número 2 del TFI (volumen de los tinnitus) con
respecto al periodo basal.
-La mejoría en ítem número 3 del TFI (molestias causadas por los
tinnitus) con respecto al periodo basal.
-La mejoría en la escala de impresión global de la intensidad de los
tinnitus por el paciente (Patient Global Impression of Tinnitus
Severity Status, PGICTinnitus) con respecto al periodo basal.
-Escala de impresión global del cambio en la intensidad de los tinnitus
por el paciente (Patient Global Impression of Change in Tinnitus
Severity, PGICTinnitus) respecto al periodo basal.
Los datos basales (VT1, D0) se obtendrán en la VSEG3 del estudio AM-101-CL-12-02 si las dos visitas se realizan en un plazo de 48 horas. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| last follow-up visit |
| última visita de seguimiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| open-label extension study to TACTT3 (Eudra-CT no. 2012-004099-20) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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