| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Carcinoid Syndrome |
| Síndrome Carcinoide |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A complex of symptoms due to a carcinoid tumor producing too many hormones which cause multiple symptoms like diarrhea, flushing, urgent need for a bowel movement. |
| Conjunto de síntomas debido a un tumor carcinoide que produce demasiadas hormonas, que provocan múltiples síntomas como la diarrea, enrojecimiento, la necesidad urgente de evacuar el intestino. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10007270 |
| E.1.2 | Term | Carcinoid syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of telotristat etiprate versus placebo over the double-blind portion of the study on the incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) |
| Evaluar el efecto del etiprato de telotristat frente a placebo en la incidencia de acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AADT) durante el período doble ciego del estudio |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of telotristat etiprate versus placebo over the double-blind portion of the study on:
1. Change from Baseline in the number of daily bowel movements (BMs) averaged over a 12-week treatment period
2. Change from Baseline in stool consistency, as measured by the Bristol Stool Form Scale averaged across all time points
3. Change from Baseline in the number of cutaneous flushing episodes
4. Change from Baseline in abdominal pain averaged across all time points
5. Change in the frequency of rescue short-acting, somatostatin analog (SSA) used to treat carcinoid syndrome (CS) symptoms
6. Change from Baseline in the number of daily BMs averaged over the 12-week treatment period and at each study week, among patients who are not on an SSA at Baseline |
Evaluar el efecto del etiprato de telotristat frente a placebo durante el período doble ciego del estudio en:
1. La variación con respecto al valor inicial del promedio, en el período de tratamiento de 12 semanas, del número de deposiciones (DD) diarias
2. La variación con respecto al valor inicial de la consistencia de las heces, valorada mediante la escala de heces de Bristol promediada entre todos los puntos temporales
3. La variación respecto al valor inicial del número de episodios de rubor
4. La variación con respecto al valor inicial del dolor abdominal, promediado entre todos los puntos temporales
5. La variación de la frecuencia de utilización de un análogo de la somatostatina de corta duración y de rescate para el tratamiento de los síntomas del síndrome carcinoide
6. La variación con respecto al valor inicial del número de DD promediado en el período de tratamiento de 12 semanas y en cada semana del estudio, en los pacientes que no reciban un ASS en el momento inicial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacogenomics Research |
| Estudio farmacogenómico |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients >=18 years of age at the time of the Screening visit
2.Patients (males and females) of reproductive potential must agree to use an adequate method of contraception during the study and for 12 weeks after the follow-up visit. Adequate methods of contraception for patient or partner include condoms with spermicidal gel, diaphragm with spermicidal gel, coil (intrauterine device), surgical sterilization, vasectomy, oral contraceptive pill, depot progesterone injections, progesterone implant, and abstinence.
3.Histopathologically-confirmed, well-differentiated metastatic neuroendocrine tumor (NET) confirmed by CT, MRI or radionuclide imaging
4.Documented history of CS and meeting 1 of the following 2 criteria:
*If on LAR/Depot/infusion SSA therapy approved in their country for the treatment of CS, must be currently averaging <4 BMs per day, and must have >=1 of the following sign/symptoms of CS:
a)Daily stool consistency of type>=5 on Bristol Stool Form Scale (Appendix D) for >=4 days in the last week of Run-in, or
b)Average daily flushing frequency of >=2, or
c)Average daily rating of >=3 for abdominal pain, or
d)Nausea present >=20% of days, or
e)u5-HIAA > ULN
*If not currently receiving SSA therapy, must have >=1 of the following sign/symptoms of CS:
a)Daily stool consistency of type >=5 on Bristol Stool Form Scale9 (Appendix D) for >=4 days in the last week of Run-in, or
b)Average daily flushing frequency of >=2, or
c)Average daily rating of >=3 for abdominal pain, or
d)Nausea present >=20% of days, or
e)u5-HIAA > ULN, or
f)Currently averaging >=4 BMs per day
Note: Confirmation of eligibility will be determined by measuring the mean number BMs, stool consistency, abdominal pain, nausea, and/or flushing during the last 2 weeks of the Run-in period.
5.Ability and willingness to provide written informed consent prior to participation in any study-related procedure |
1. Pacientes >= 18 años de edad en el momento de la visita de selección
2. Todos los pacientes en edad fértil (hombres y mujeres) deben acceder a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante las 12 semanas siguientes a la visita de seguimiento. Los métodos anticonceptivos adecuados para la paciente o su pareja son: preservativos con gel espermicida, diafragma con gel espermicida, espiral (dispositivo intrauterino), esterilización quirúrgica, vasectomía, píldora anticonceptiva oral, inyecciones de depósito de progesterona, implantes de progesterona y abstinencia.
3. Enfermedad metastásica bien diferenciada y confirmada mediante el estudio histológico (TNE confirmado mediante tomografía computarizada [TC], resonancia magnética [RM] o estudio de imágenes con radionúclidos)
4. Antecedentes demostrados de SC y uno de los dos criterios siguientes:
* Si el paciente recibe tratamiento con ASS LAR, de depósito o en infusión aprobado en su país para el tratamiento del SC, debe presentar actualmente un promedio < 4 DD al día y tener >= 1 de los siguientes signos o síntomas de CS:
a. Consistencia diaria de las heces >= 5 en la escala de heces de Bristol (Anexo D) durante >= 4 días en la última semana del período de preinclusión, o
b. Frecuencia media de rubor diario de >= 2, o
c. Puntuación diaria media de >= 3 para el dolor abdominal, o
d. Náuseas presentes >= 20 % de los días, o
e. u5-HIAA > LSN
* Si el paciente no recibe actualmente tratamiento con ASS debe tener >= 1 de los siguientes signos o síntomas de SC:
a. Consistencia diaria de las heces >= 5 en la escala de heces de Bristol (Anexo D) durante >= 4 días en la última semana del período de preinclusión, o
b. Frecuencia media de rubor diario de >= 2, o
c. Puntuación diaria media de >= 3 para el dolor abdominal, o
d. Náuseas presentes >= 20 % de los días, o
e. u5-HIAA > LSN, o
f. Promedio actual de DD >= 4 al día
5. El paciente es capaz y está dispuesto a proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de realizar ninguno de los procedimientos relacionados con el estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Presence of >12 watery BMs/day associated with volume contraction, dehydration, or hypotension compatible with a «pancreatic cholera» -type clinical syndrome, as judged by the Investigator
2.Positive stool examination for enteric pathogens, pathogenic ova or parasites, or Clostridium difficile at Screening
3.Karnofsky Performance Status <=60% (see Appendix C)
4.Clinical laboratory values for hematology (at Screening):
o Absolute neutrophil count (ANC) <=1500 cells/mm3; or
o Platelets <=100,000 cells/mm3; or
o Hemoglobin (Hgb) <=9 g/dL for males and <=8 g/dL for females
5.Hepatic laboratory values (at Screening):
* Asparate transaminase (AST) or alanine aminotransferase (ALT):
a. >=5.5 x ULN if patient has documented history of hepatic metastases, or
b. >=2.5 x ULN if patient does not have documented history of hepatic metastases
* Total bilirubin >1.5 x ULN (unless patient has a documented history of Gilbert's Syndrome), or
* Alkaline phosphatase (ALP) >=5 x ULN, if total bilirubin is >ULN
a. No upper limit on the ALP value if the total bilirubin is <=ULN
6. Serum creatinine >=1.5 x ULN
7. Treatment with any tumor-directed therapy including, but not limited to: interferon, chemotherapy, mTOR inhibitors <=4 weeks prior to Screening. or hepatic embolization, radiotherapy, radiolabelled SSA, and/or tumor debulking <=12 weeks prior to Screening
8. Major surgery defined as procedures requiring general anesthesia or major regional anesthesia within 8 weeks prior to Screening
9. A history of short bowel syndrome (SBS)
10. Current complaints of constipation or history of chronic or idiopathic constipation within 2 years prior to Screening
11. Positive pregnancy test, pregnant or nursing (lactating) female patients only
12. Life expectancy <12 months from the Screening visit
13. Presence of any clinically significant findings at Screening medical history, or physical examination (relative to patient population) that, in the Investigator's opinion, would compromise patient safety or the outcome of the study
14. Any other clinically significant laboratory abnormality at Screening that would compromise patient safety or the outcome of the study
15. Clinically significant cardiac arrhythmia, bradycardia, or tachycardia that would compromise patient safety or the outcome of the study, or corrected QT interval using Frederica?s formula (QTcF) >450 ms
16. A history of substance or alcohol abuse (DSM-IV Criteria for Substance-Related Disorders12) within 2 years prior to Screening
17. Administration of any investigational agent within 30 days of Screening or investigational therapeutic protein or antibody within 90 days prior to Screening
18. Exposure to telotristat etiprate during Screening
19. Patients who are currently committed to an institution by virtue of an order issued either by judicial or administrative authorities |
1. Presencia de > 12 DD acuosas/d asociadas a contracción de volumen, deshidratación o hipotensión, compatibles con un síndrome clínico de tipo «cólera pancreático» según el criterio del investigador
2. Cultivo de heces positivo para patógenos intestinales, huevos o parásitos patógenos o Clostridium difficile en la selección
3. Estado funcional de Karnofsky <= 60 % (v. Anexo C)
4. Valores del laboratorio clínico (hematología) en el momento de la selección:
o Cifra absoluta de neutrófilos (RAN) <= 1500 células/mm3 o
o Cifra de plaquetas <= 100 000 células/mm3 o
o Hemoglobina <= 9 g/dl en los hombres y <= 8 g/dl en las mujeres
5. Valores de las pruebas hepáticas (en la selección):
* Aspartato-aminotransferasa (AST) o alanina-aminotransferasa
(ALT):
a. >= 5,5 veces el LSN si el paciente tiene antecedentes confirmados de metástasis hepáticas, o
b. >= 2,5 veces el LSN si el paciente no tiene antecedentes confirmados de metástasis hepáticas
* Bilirrubina total > 1,5 veces el LSN (salvo si el paciente tiene antecedentes confirmados de síndrome de Gilbert) o
* Fosfatasa alcalina (FA) >= 5 veces el LSN, si la bilirrubina total es > LSN
a. No hay un límite superior para la FA si la bilirrubina total es <= LSN
6. Creatinina sérica >= 1,5 veces el LSN
7. Administración de un tratamiento antitumoral dirigido como, por ejemplo: interferón, quimioterapia, inhibidores de la mTOR <= 4 semanas antes de la selección o embolización hepática, radioterapia, ASS radiomarcados y/o reducción de la masa tumoral <= 12 semanas antes de la selección
8. Operación de cirugía mayor, definida como cualquier procedimiento que requiera anestesia general o anestesia regional mayor en las 8 semanas anteriores a la selección
9. Antecedentes de síndrome del intestino corto (SIC)
10. Molestias actuales de estreñimiento o antecedentes de estreñimiento crónico o idiopático en los 2 años anteriores a la selección
11. Solo en el caso de las mujeres, resultado positivo de una prueba de embarazo, o embarazo o lactancia actuales
12. Esperanza de vida < 12 meses desde la visita de selección
13. Presencia de cualquier dato clínicamente significativo en la historia o la exploración física obtenidas en la selección (en relación con la población de pacientes) que, en opinión del investigador, pudiera poner en peligro la seguridad del paciente o los resultados del estudio
14. Cualquier otra anomalía de laboratorio clínicamente significativa que pudiera poner en peligro la seguridad del paciente o los resultados del estudio
15. Arritmia, bradicardia o taquicardia cardíacas clínicamente significativas que pudieran poner en peligro la seguridad del paciente o los resultados del estudio, o intervalo QT corregido > 450 ms utilizando la fórmula de Frederica (QTcF)
16. Antecedentes de drogadicción o alcoholismo (según los criterios del DSM-IV para los trastornos relacionados con el consumo de drogas12) en los 2 años anteriores a la selección
17. Administración de algún fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la selección, o una proteína o anticuerpo terapéuticos en investigación en los 90 días anteriores a la selección
18. Exposición a etiprato de telotristat durante la selección
19. Pacientes que estén en estos momentos ingresados en alguna institución en virtud de una orden dictada por autoridades judiciales o administrativas |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the change from Baseline in the number of daily BMs averaged over a 12-week treatment period.
Safety endpoints are as follows:
* Incidence of TEAEs, suspected adverse reaction, AEs leading to discontinuation from the study, SAEs, and deaths
* Actual and change from Baseline in clinical laboratory results
* Actual and change from Baseline in vital signs results
* Actual and change from Baseline in physical examinations
* Actual and change from Baseline in ECG findings |
El principal criterio de valoración de la eficacia es la variación con respecto al valor inicial del promedio en el período de tratamiento de 12 semanas del número de DD diarias
Los criterios de valoración de la seguridad son los siguientes:
* Incidencia de AADT, sospecha de reacción adversa, AA que provocan la retirada del estudio, AAG y muertes
* Resultados actuales y variaciones con respecto a la situación inicial en los análisis clínicos
* Resultados actuales y variaciones con respecto a la situación inicial en las constantes vitales
* Resultados actuales y variaciones con respecto a la situación inicial en la exploración física
* Resultados actuales y variaciones en los resultados con respecto a la situación inicial del ECG |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at each visit and the final analysis will be done at the end of the study |
| en cada visita y el análisis final se hará al final del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints include:
* Change from Baseline in stool consistency averaged across all time points
* Change from Baseline in the number of cutaneous flushing episodes
* Change from baseline in abdominal pain averaged across all time points
* Change in the frequency of rescue short-acting SSA is used to treat CS symptoms
* Change from Baseline in the number of daily BMs averaged over the 12-week treatment period and at each study week, among patients who are not on an SSA at Baseline |
Los principales criterios de valoración secundarios de la eficacia comprenden:
* La variación con respecto al valor inicial de la consistencia de las heces, promediada entre todos los puntos temporales
* La variación respecto al valor inicial del número de episodios de rubor
* La variación con respecto al valor inicial del dolor abdominal, promediado entre todos los puntos temporales
* La variación en la frecuencia de utilización de un ASS de corta duración para los síntomas del SC
* La variación con respecto al valor inicial del número de DD promediado en el período de tratamiento de 12 semanas y en cada semana del estudio, en los pacientes que no reciban un ASS en el momento inicial |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at each visit and the final analysis will be done at the end of the study |
| en cada visita y el análisis final se hará al final del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| There is a 12-week double blind treatment phase and then a 36 week open label treatment phase |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Two different doses of LX1606 |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Sweden |
| Australia |
| Brazil |
| Germany |
| Spain |
| Israel |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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