| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BRCA Mutated Advanced (FIGO Stage III-IV) Ovarian Cancer |
| carcinoma ovarico con mutazione del gene BRCA e in stadio avanzato (stadio FIGO III-IV) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer |
| carcinoma ovarico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy by progression free survival (PFS) using blinded independent central review (BICR) according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) of olaparib maintenance
monotherapy compared to placebo in BRCA mutated high risk advanced ovarian cancer patients who are in clinical complete response or partial response following
first line platinum based chemotherapy. |
| Valutare l’efficacia, in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante una revisione centrale indipendente e in cieco (BICR), secondo i criteri RECIST 1.1 per la valutazione della risposta dei tumori solidi al trattamento di mantenimento con olaparib in monoterapia verso placebo, in pazienti con carcinoma ovarico con gene BRCA mutato in stadio avanzato (stadio FIGO III-IV), in risposta completa o parziale dopo una prima linea di chemioterapia a base di platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
All apply to BRCA mutated high risk advanced ovarian cancer patients who are in clinical complete or partial response following first line platinum based chemotherapy
1) To determine the efficacy of olaparib maintenance monotherapy compared to
placebo pateints by assessment of
a) overall survival (OS).
b) time to earliest progression by RECIST or Cancer Antigen-125 (CA-125) or death.
c) time from randomisation up to study completion at the latest.
2) Compare the effects of olaparib maintenance monotherapy compared to placebo on the rate of deterioration of HRQoL as assessed by the TOI of the FACT-O.
3) Assess efficacy of olaparib in patients identified as having a deleterious or uspected deleterious variant in either of the BRCA genes using variants identified with current and potential future BRCA mutation assays (gene sequencing and large rearrangement analysis).
4) To assess the safety and tolerability of olaparib maintenance monotherapy. |
Determinare l’efficacia del trattamento di mantenimento con olaparib in monoterapia verso placebo, verificando:
- sopravvivenza globale (OS)
- tempo alla prima progressione valutata secondo criteri RECIST 1.1 o dall’analisi dell’antigene tumorale CA-125 o morte
- tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione (PFS2)
Comparare gli effetti del trattamento di mantenimento con olaparib in monoterapia in confronto a placebo in funzione del tasso di peggioramento della qualità della vita in relazione alla salute (HRQoL) mediante TOI e FACT-O
Valutare l’efficacia di olaparib in pazienti identificati come portatori di una deleteria o , sospetta, variante in entrambi i geni BRCA usando le varianti geniche identificate con i saggi mutazionali per BRCA correnti e con quelli potenziali futuri (sequenziamento genico e analisi di riarrangiamento esteso).
Valutare la sicurezza e tollerabilità del trattamento di mantenimento con olaparib in monoterapia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Female patients with newly diagnosed, histologically confirmed, high risk advanced (FIGO stage III – IV) BRCA mutated high grade serous or high grade endometriod ovarian cancer, primary peritoneal cancer and / or fallopian-tube cancer who have completed first line platinum based chemotherapy (intravenous or intraperitoneal).
• Stage III patients must have had one attempt at optimal debulking surgery (upfront or interval debulking). Stage IV patients must have had either a biopsy and/or upfront or interval debulking surgery.
• Documented mutation in BRCA1 or BRCA2 that is predicted to be deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental/lead to loss of function).
• Patients who have completed first line platinum (carboplatin or cisplatin), containing therapy (intravenous or intraperitoneal) prior to randomisation:
• Patients must have, in the opinion of the investigator, clinical complete response or partial response and have no clinical evidence of disease progression on the post treatment scan or rising CA-125 level, following
completion of this chemotherapy course. Patients with stable disease on the post-treatment scan at completion of first line platinum-containing therapy are not eligible for the study. |
Pazienti di sesso femminile di diagnosi nuova, confermata istologicamente, in stadio avanzato, con alta probabilità (FIGO stadio III - IV) di BRCA nel siero e a livello endometriale (sulla base di risultati istopatologici locali), pazienti con cancro ovarico, tumore peritoneale primario e / o alle tube di Falloppio, che hanno completato la chemioterapia di prima linea con platino (endovenosa o intraperitoneale).
. Pazienti in stadio III devono avere avuto un tentativo di chirurgia di debulking e i pazienti in stadio IV devono aver subito una biopsia e/o un intervento di debulking come primo approccio o successivamente.
. Mutazione documentata in BRCA1 o BRCA2 che si prevede essere deleteria o a rischio di peggioramento
. Pazienti che hanno completato la prima linea di platino (cisplatino o carboplatino), (per via endovenosa o intraperitoneale prima della randomizzazione
. Pazienti devono avere, a giudizio dello sperimentatore, completa o parziale risposta e non manifestare evidenza clinica di progressione della malattia se sottoposti a valutazione strumentale post-trattamento, o di un crescente livello di CA-125, a seguito del completamento di questo ciclodi chemioterapia. Pazienti con malattia stabile alla valutazione strumentale , dopo il completamento della terapia di prima linea con platino non sono eleggibili per lo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•BRCA1 and/or BRCA2 mutations that are considered to be non detrimental (e.g. “Variants of uncertain clinical significance” or “Variant of unknown significance” or “Variant, favor polymorphism” or “benign polymorphism” etc).
• Patients with early stage disease (FIGO Stage I, IIA, IIB or IIC)
•Stable disease or progressive disease on the post-treatment scan or clinical evidence of progression at the end of the patient's first line chemotherapy treatment.
• Patients where more than one debulking surgery has been peformed before randomisation to the study. (Patients who, at the time of diagnosis, are deemed to be unresectable and undergo only a biopsy or oorphorectomy but then go
on to recieve chemotherapy and interval debulking surgery are eligible).
• Patients who have previously been diagnosed and treated for earlier stage ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer.
• Patients who have previously received chemotherapy for any abdominal or pelvic tumour, including treatment for prior diagnosis at an earlier stage for their ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer. (Patients who have received prior adjuvant chemotherapy for localised breast cancer may be eligible, provided that it was completed more than three years prior to registration, and that the patient remains free of recurrent or metastatic disease).
• Patients with synchronous primary endometrial cancer, or a past history of primary endometrial cancer, unless all of the following conditions are met: Stage not greater than I-B; no more than superficial myometrial invasion, without vascular or lymphatic invasion; no poorly differentiated subtypes, including papillary serous, clear cell or other FIGO Grade 3 lesions. |
. Mutazioni su BRCA 1 e/o BRCA2 che sono considerate essere dannose (ad es. “Varianti di incerto significato clinico”, “Varianti di significato ignoto”, “Varianti, polimorfismo favorevole o polimorfismo benigno”, etc.)
. Pazienti con patologia in fase precode (FIGO I, IIA, IIB e IIC)
. Patologia stabile o patologia progressiva alla scansione post-trattamento o evidenza clinica di progressione alla fine del trattamento chemioterapico di prima linea.
. Pazienti su cui è stata eseguita più di una chirurgia citoriduttiva prima della randomizzazione allo studio. (I pazienti che, al momento della diagnosi, sono considerati inoperabili e subiscono solo una biopsia o una ovariectomia e che in seguito a chemioterapia subiscono un intervento di debulking sono considerati ammissibili).
. Pazienti a cui è stato precedentemente diagnosticato e trattato un tumore primario ovarico, alle tube di falloppio o un carcinoma peritoneale primario.
. Pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per un qualsiasi tumore addominale o pelvico, compreso il trattamento per la diagnosi preventiva alle ovaie, tube di falloppio o carcinoma peritoneale primario. (I pazienti che sono stati sottoposti precedentemente a chemioterapia adiuvante per il carcinoma mammario localizzato possono essere ammessi, a condizione che essa sia stato completata più di tre anni prima della registrazione, e che il paziente rimanga immune a malattie ricorrenti o metastatiche.
. I pazienti con tumore primario dell’endometrio sincrono o con una storia pregressa di cancro endometriale primario, a meno che tutte le seguenti condizioni non siano soddisfatte: stage non maggiori di IA; invasione miometriale superficiale, senza invasione vascolare o linfatica; nessun sottotipo minimamente differenziato, incluso il sieroso papillare, clear cell o altre lesione FIGO di grado 3. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) by central review of RECIST data |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata medidante revisione centrale indipendente e in cieco (BICR), secondo i criteri RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Radiologic scans performed at baseline then every ~12 weeks for ~2 years, then every ~24 weeks thereafter until objective radiological disease progression. Study data collection expected to last for ~7 years. |
scansioni radiologiche eseguite al basale e poi ogni ~ 12 settimane per circa 2 anni, quindi ogni ~ 24 settimane, fino a oggettiva progressione della malattia (radiologica). La raccolta dei dati di studio dovrebbe durare per ~ 7 anni.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Efficacy in patients following First Line Platinum Based Chemotherapy by assessment of
a)overall survival.
b)time to earliest progression by RECIST or Cancer Antigen-125 (CA-125).
c)time from randomisation to second progression.
2) Time to deterioration of Health-Related Quality of Life (HRQoL) as assessed by OI and FACT-O.
3) Efficacy in patients with a deleterious or suspecteddeleterious variant in
either of the BRCA genes by assessment of
4) Safety and tolerability of olaparib.
progression free survival |
1) Efficacia in pazienti dopo la prima linea a base di chemioterapia con platino per la valutazione di
a) la sopravvivenza globale.
b) il tempo di prima progressione secondo il RECIST o CA-125.
c) tempo dalla randomizzazione a seconda progressione.
2) il tempo al peggioramento della qualità di salute e di vita (HRQoL) come valutato da OI e FACT-O.
3) Efficacia in pazienti con una variante deleteria o sospetta tale in
uno dei due geni BRCA mediante valutazione della sopravvivenza libera da progressione
4) sicurezza e la tollerabilità di olaparib. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1a)Survival 4 weekly until discontinuation or 2 years whichever is earlier, then every 12 weeks.
1b)CA125 4 weekly for ~2 years, then every 12 weeks. Radiologic scans every ~12 weeks for ~2 years, then every ~24 weeks until progression.
1c)Radiologic scans at baseline then every ~12 weeks for ~2 years, then every ~24 weeks until first progression. Then as local clinical practice until 2nd progression.
2)Paper questionnaires at baseline, Day 29 and then in line with RECIST, until progression.
3)Radiologic scans at baseline then every ~12 weeksfor ~2 years, then every ~24 weeks, until progression.
4)AEs collected from IC until post treatment 30-day follow-up period. Lab parameters collected until treatment discontinued.
Study data collection expected to last for ~7 years for all |
1a) sopravvivenza ogni 4 sett. fino interruzione o 2 anni quello che si verifica prima, poi ogni 12 sett.
1b) CA125 ogni 4 sett per circa 2 anni, poi ogni 12 sett. scansione radiologica ogni ~ 12 sett per circa 2 anni, poi ogni ~ 24 sett fino a progressione.
1c) scansioni radiologiche al basale poi ogni ~ 12 sett per circa 2 anni, poi ogni ~ 24 sett fino alla prima progressione. Poi, come la pratica clinica locale fino alla seconda progressione.
2) questionari cartacei al basale, al gg 29 e poi, secondo criteri RECIST, fino a progressione.
3) scansioni al basale poi ogni ~ 12 sett per ~ 2 anni, poi ogni ~ 24 sett. fino alla progressione.
4) eventi avversi raccolti da IC fino a 30 giorni dopo il trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS (last visit last subject) undergoing the study |
| LVLS |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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