Clinical Trial Results:
A Phase 2, Randomized, Double-Blind Placebo Controlled Trial to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of PF-04360365 (Ponezumab) in Adult Subjects With Probable Cerebral Amyloid Angiopathy
Summary
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EudraCT number |
2013-001557-27 |
Trial protocol |
GB NL |
Global end of trial date |
23 Sep 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Sep 2016
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First version publication date |
30 Sep 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
A9951024
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01821118 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pfizer, Inc
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Sponsor organisation address |
235 E 42nd Street, New York, United States, 10017
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Public contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc, 001 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Scientific contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc, 001 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Sep 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
23 Sep 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Sep 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary Objective: To evaluate the efficacy of PF-04360365 (ponezumab) in subjects with probable cerebral amyloid angiopathy (CAA) as compared to placebo on a blood oxygenation level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging (fMRI) measure of cerebrovascular reactivity.
Secondary Objectives: To evaluate the efficacy of PF-04360365 (ponezumab) in subjects with probable CAA as compared to placebo on additional BOLD fMRI measures of cerebrovascular reactivity and to evaluate the effect of PF-04360365 (ponezumab) in subjects with probable CAA as compared to placebo on changes in the concentration of total plasma amyloid beta (AB).
Safety Objective: To evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics (PK) of PF-04360365 (ponezumab) in subjects with probable CAA.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the ethical principles originating in or derived from the
Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines. In addition, all local regulatory requirements were followed; in particular, those affording greater protection to the safety of study subjects.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Jun 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 20
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Worldwide total number of subjects |
36
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EEA total number of subjects |
11
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
12
|
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From 65 to 84 years |
24
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
The study was conducted in 5 countries (Canada, France, Netherlands, United Kingdom, and United States). Male or female subjects of non childbearing potential between the ages of 55 and 80 years old were enrolled. Subjects must have had the diagnosis of probable CAA using the Modified Boston criteria. | |||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||
Blinding implementation details |
Double-blind (subject and investigator blinded)
|
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Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
PF-04360365 | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a loading dose of PF-04360365 10 milligrams (mg)/kilograms (kg) on Day 1, followed by PF-04360365 7.5 mg/kg on Days 30 and 60. PF-04360365 was administered via intravenous (IV) infusion over a period of 10-15 minutes (min) and dosing was based on subject weight. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
PF-04360365
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
10 milligrams/kilograms (mg/kg) at Day 1, followed by 7.5 mg/kg at Days 30 and 60. Administered via intravenous (IV) infusion over a period of 10-15 minutes (mins).
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a loading dose of placebo matching PF-04360365 10 mg/kg on Day 1, followed by placebo matching PF-04360365 7.5 mg/kg on Days 30 and 60. Placebo was also administered via IV infusion over a period of 10-15 min. | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
10 mg/kg at Day 1, followed by 7.5 mg/kg at Days 30 and 60 administered via IV infusion over a period of 10-15 mins.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
PF-04360365
|
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Reporting group description |
Subjects received a loading dose of PF-04360365 10 milligrams (mg)/kilograms (kg) on Day 1, followed by PF-04360365 7.5 mg/kg on Days 30 and 60. PF-04360365 was administered via intravenous (IV) infusion over a period of 10-15 minutes (min) and dosing was based on subject weight. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Subjects received a loading dose of placebo matching PF-04360365 10 mg/kg on Day 1, followed by placebo matching PF-04360365 7.5 mg/kg on Days 30 and 60. Placebo was also administered via IV infusion over a period of 10-15 min. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
PF-04360365
|
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Reporting group description |
Subjects received a loading dose of PF-04360365 10 milligrams (mg)/kilograms (kg) on Day 1, followed by PF-04360365 7.5 mg/kg on Days 30 and 60. PF-04360365 was administered via intravenous (IV) infusion over a period of 10-15 minutes (min) and dosing was based on subject weight. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Subjects received a loading dose of placebo matching PF-04360365 10 mg/kg on Day 1, followed by placebo matching PF-04360365 7.5 mg/kg on Days 30 and 60. Placebo was also administered via IV infusion over a period of 10-15 min. |
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End point title |
Change from baseline to Day 2 in cerebrovascular reactivity as measured by the slope (amplitude over time to peak) from visual task-evoked functional magnetic resonance imaging (fMRI) | ||||||||||||||||||
End point description |
Blood Oxygen Level Dependant (BOLD) fMRI was performed at Screening (Baseline) and on Days 2 and 90. During each of these sessions, BOLD fMRI images were acquired in rapid succession as a flashing radial black and white checkerboard was presented alternately with a gray screen. This well established visual stimulus is known to produce a reliable increase in BOLD fMRI signal within the visual cortex region of the occipital lobe. The time course of the BOLD fMRI signal was used to assess the vascular reactivity. Imaging sites also acquired cerebral blood flow data using Arterial Spin Labeled (ASL) scans at Screening and on Days 2 and 90. A standard T1-weighted image was also acquired to aid image analysis. All efficacy scans were analyzed centrally. "n" signifies number of evaluable subjects for the specified region of interest (ROI) at Day 2. Geometric means are presented in original scale and standard errors (SE) are presented in natural logarithmic (log e) scale.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline, Day 2
|
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|
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Statistical analysis title |
ROI1 Day 2 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Bayesian analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment fitted as a fixed effect and baseline as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-04360365/placebo.
|
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Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
36
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other [1] | ||||||||||||||||||
Method |
Bayesian ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric Mean Ratio | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.984
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.82 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.184 | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.112
|
||||||||||||||||||
Notes [1] - SE of mean presented in log e scale. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI2 Day 2 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Bayesian ANCOVA model with treatment fitted as a fixed effect and baseline as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-04360365/placebo.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other [2] | ||||||||||||||||||
Method |
Bayesian ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric Mean Ratio | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.934
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.825 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.056 | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.075
|
||||||||||||||||||
Notes [2] - SE of mean presented on log e scale. |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline to Day 90 in cerebrovascular reactivity as measured by the slope (amplitude over time to peak) from visual task-evoked fMRI | ||||||||||||||||||
End point description |
BOLD fMRI was performed at Screening (Baseline) and on Days 2 and 90. During each of these sessions, BOLD fMRI images were acquired in rapid succession as a flashing radial black and white checkerboard was presented alternately with a gray screen. This well established visual stimulus is known to produce a reliable increase in BOLD fMRI signal within the visual cortex region of the occipital lobe. The time course of the BOLD fMRI signal was used to assess the vascular reactivity. Imaging sites also acquired cerebral blood flow data using ASL scans at Screening and on Days 2 and 90. A standard T1-weighted image was also acquired to aid image analysis. All efficacy scans were analyzed centrally. "n" signifies number of evaluable subjects for the specified region of interest (ROI) at Day 90. Geometric means are presented in original scale and SEs are presented in log e scale.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Day 90
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI1 Day 90 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Bayesian ANCOVA model with treatment fitted as a fixed effect and baseline as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
other [3] | ||||||||||||||||||
Method |
Bayesian ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric Mean Ratio | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.852
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.735 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.989 | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.091
|
||||||||||||||||||
Notes [3] - SE of mean presented on log e scale. |
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI2 Day 90 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Bayesian ANCOVA model with treatment fitted as a fixed effect and baseline as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
[4] | ||||||||||||||||||
Method |
Bayesian ANCOVA | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric Mean Ratio | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.902
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.788 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.031 | ||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.082
|
||||||||||||||||||
Notes [4] - SE of mean presented on log e scale. |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline to Day 2 and Day 90 in cerebrovascular reactivity as measured by the time to peak from visual task-evoked fMRI | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
BOLD fMRI was performed at Screening (Baseline) and on Days 2 and 90. During each of these sessions, BOLD fMRI images were acquired in rapid succession as a flashing radial black and white checkerboard was presented alternately with a gray screen. This well established visual stimulus is known to produce a reliable increase in BOLD fMRI signal within the visual cortex region of the occipital lobe. The time course of the BOLD fMRI signal was used to assess the vascular reactivity. Imaging sites also acquired cerebral blood flow data using ASL scans at Screening and on Days 2 and 90. A standard T1-weighted image was also acquired to aid image analysis. All efficacy scans were analyzed centrally. "n" signifies number of evaluable subjects for the specified ROI at the specified days. Geometric means are presented in original scale and SEs are presented in log e scale.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Day 2, Day 90
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI1 Day 2 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Bayesian ANCOVA model with treatment fitted as a fixed effect and baseline as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [5] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Bayesian ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric Mean Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.005
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.933 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.086 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.046
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - SE of mean presented on log e scale. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI1 Day 90 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Bayesian ANCOVA model with treatment fitted as a fixed effect and baseline as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [6] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Bayesian ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric Mean Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.049
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.99 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.114 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.036
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [6] - SE of mean presented on log e scale. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI2 Day 2 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Bayesian ANCOVA model with treatment fitted as a fixed effect and baseline as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [7] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Bayesian ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric Mean Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.998
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.947 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.052 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.032
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [7] - SE of mean presented on log e scale. |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI2 Day 90 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Bayesian ANCOVA model with treatment fitted as a fixed effect and baseline as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other [8] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Bayesian ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Geometric Mean Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.01
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.96 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.063 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.031
|
||||||||||||||||||||||||
Notes [8] - SE of mean presented on log e scale. |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change from baseline to Day 2 and Day 90 in cerebrovascular reactivity as measured by the amplitude from visual task-evoked fMRI | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
BOLD fMRI was performed at Screening (Baseline) and on Days 2 and 90. During each of these sessions, BOLD fMRI images were acquired in rapid succession as a flashing radial black and white checkerboard was presented alternately with a gray screen. This well established visual stimulus is known to produce a reliable increase in BOLD fMRI signal within the visual cortex region of the occipital lobe. The time course of the BOLD fMRI signal was used to assess the vascular reactivity. Imaging sites also acquired cerebral blood flow data using ASL scans at Screening and on Days 2 and 90. A standard T1-weighted image was also acquired to aid image analysis. All efficacy scans were analyzed centrally. "n" signifies number of evaluable subjects for the specified ROI at the specified days. All values presented are on log e scale.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Day 2, Day 90
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI1 Day 2 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with log e (baseline value) as a covariate, analyzed on log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Estimated Treatment Difference (log e) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.0602
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.1576 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.2781 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.1281
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI1 Day 90 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with log e (baseline value) as a covariate, analyzed on log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Estimated Treatment Difference (log e) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.0859
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.2843 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.1124 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.1165
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI2 Day 2 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with log e (baseline value) as a covariate, analyzed on log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Estimated Treatment Difference (log e) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.0488
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.2018 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.1042 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.0902
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI2 Day 90 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with log e (baseline value) as a covariate, analyzed on log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
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||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Estimated Treatment Difference (log e) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.0888
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.2689 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.0914 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.1061
|
|
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End point title |
Change from baseline to Day 2 and Day 90 in cerebrovascular reactivity as measured by the time to return to baseline from visual task-evoked fMRI | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
BOLD fMRI was performed at Screening (Baseline) and on Days 2 and 90. During each of these sessions, BOLD fMRI images were acquired in rapid succession as a flashing radial black and white checkerboard was presented alternately with a gray screen. This well established visual stimulus is known to produce a reliable increase in BOLD fMRI signal within the visual cortex region of the occipital lobe. The time course of the BOLD fMRI signal was used to assess the vascular reactivity. Imaging sites also acquired cerebral blood flow data using ASL scans at Screening and on Days 2 and 90. A standard T1-weighted image was also acquired to aid image analysis. All efficacy scans were analyzed centrally. "n" signifies number of evaluable subjects for the specified ROI at the specified days. All values presented are on log e scale.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 2, Day 90
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Statistical analysis title |
ROI1 Day 2 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with log e (baseline value) as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
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||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Estimated Treatment Difference (log e) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.0464
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.0207 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.1136 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.0395
|
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Statistical analysis title |
ROI2 Day 2 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with log e (baseline value) as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
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||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Estimated Treatment Difference (log e) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.0219
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.0352 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.079 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.0337
|
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Statistical analysis title |
ROI1 Day 90 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with log e (baseline value) as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
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||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Estimated Treatment Difference (log e) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.0737
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.0084 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.139 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.0383
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ROI2 Day 90 geometric mean ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANCOVA model with log e (baseline value) as a covariate, analyzed on a log e scale. Geometric mean ratio: PF-03084014/placebo.
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||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
PF-04360365 v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
36
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Estimated Treatment Difference (log e) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.0117
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.046 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.0694 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.034
|
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End point title |
Change from baseline in concentration of total plasma amyloid beta (AB) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Cerebral amyloid angiopathy (CAA) is caused by the progressive deposition of amyloid, predominantly AB40, within the walls of cerebral blood vessels with a predisposition for the vessels of the occipital lobe. As such, it is of interest to investigate the effect of PF-04360365 on AB concentrations. AB1-x and AB1-40 were investigated. "n" signifies number of subjects with measurable AB at the specified time point.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Day 1 (pre dose and 8 hours post dose), Day 2, Day 30, Day 90, Day 240 (or at Early Termination)
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with brain structural magnetic resonance imaging (sMRI) abnormalities | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Brain sMRI abnormalities included cerebral edema and total infarcts (including cortical infarcts, white matter infarcts, and subcortical gray matter infarcts). "Total infarcts" is the total number of subjects with at least 1 type of infarct.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline/Screening, Day 15, Day 45, Day 90.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Montreal Cognitive Assessment (MoCA) Total Score Over Time | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) was used as a safety outcome measure to assess any changes in cognition. The MoCA is a 1-page 30-point test administered in approximately 10 minutes. The MoCA assessed short term memory, visuospatial abilities, multiple aspects of executive functions, attention, concentration, working memory, and language, as well as orientation to time and place. A score of more than or equal to (>=) 26 to 30 (maximum possible point) is considered as normal. An average of 22 points is considered as mild cognitive impairment. Lower scores indicate decreasing cognitive function. On Day 240, the number of evaluable participants in the placebo group was 11 instead of 12.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening; Days 0, 1, 30, 60, 90, and 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with all causality and treatment-related treatment-emergent adverse events (TEAEs), serious adverse events (SAEs), and discontinuations due to adverse events (AEs) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE was any untoward medical occurrence attributed to study drug in a subject who received study drug. AEs comprised both SAEs and non-SAEs. An SAE was an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life-threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly. Treatment-emergent adverse events (TEAEs) were defined as newly occurring AEs or those worsening after first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Day 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with laboratory abnormalities | |||||||||
End point description |
Number of subjects with laboratory test abnormalities without regard to baseline abnormality. Laboratory test parameters included hematology, liver function (including Hy's Law Criteria), renal function, electrolytes, clinical chemistry, and urinalysis (dipstick and microscopy).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Day 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with vital signs values meeting categorical summarization criteria | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Categorical summarization criteria in vital signs included: supine systolic blood pressure (SBP) of less than (<)90 millimeters of mercury (mm Hg) or more than (>) 160 mm Hg; supine diastolic blood pressure (DBP) <50 mm Hg or >100 mm Hg; supine pulse rate of <60 beats per minute (bpm) or >100 bpm; maximum changes (increase or decrease) from baseline in supine SBP of >=20 mm Hg; maximum increase from baseline in supine DBP of >=20 mm Hg; and maximum decrease from baseline in supine DBP of >=10 mm Hg.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Day 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall number of subjects with positive responses to questions on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) | |||||||||||||||||||||
End point description |
C-SSRS assessed whether subject responded "yes" to the following: completed suicide, suicide attempt, preparatory acts toward imminent suicidal behavior, suicidal ideation, self-injurious behavior with no suicidal intent.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Day 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with significant changes from baseline in physical examination at final visit | |||||||||
End point description |
A complete physical examination included head, ears, eyes, nose, mouth, skin, heart and lung examinations, lymph nodes, gastrointestinal, skeletal, and neurological systems.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to Final Visit (Day 240)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with significant changes in neurological examination results | |||||||||
End point description |
A complete/full neurological examination included assessment of the cranial nerves; muscle strength, tone, cortical drift, abnormal movements; deep tendon reflexes; sensory exam, coordination, gait and station.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up till Day 240
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with anti-PF-04360365 antibodies [9] | ||||||
End point description |
Blood samples were collected from subjects who received active treatment to assess for presence/absence of anti-PF-04360365 antibodies.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 up to Day 240
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Statistical Analysis was not performed for this endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs) monitoring started from screening through and including 28 calendar days after the last administration of the investigational product.
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Adverse event reporting additional description |
All treated subjects were analyzed for AEs. The same event may appear as both an AE and an SAE. However, what is presented are distinct events. An event may be categorized as serious in one subject and as nonserious in another subject, or one subject may have experienced both a serious and a nonserious event during the study.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects received a loading dose of placebo matching PF-04360365 10 mg/kg at Day 1, followed by placebo matching PF-04360365 7.5 mg/kg at Days 30 and 60. Placebo was also administered via IV infusion over a period of 10-15 min. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
PF-04360365
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Reporting group description |
Subjects received a loading dose of PF-04360365 10 milligrams (mg)/kilograms (kg) at Day 1, followed by PF-04360365 7.5 mg/kg at Days 30 and 60. PF-04360365 was administered via intravenous (IV) infusion over a period of 10-15 minutes (min) and dosing was based on subject weight. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Dec 2012 |
Inclusion/exclusion criteria updated and other minor updates/clarifications |
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23 Jul 2013 |
Minor wording updates/changes |
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09 Apr 2014 |
Acknowledge safety and tolerability profile in the protocol is in line with past Alzheimer's Disease studies; updated exclusion criteria related to seizure history, body weight, and use of anti-epileptic drugs; Other clarifications and updates to reflect the updated protocol template. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |