E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
essential hypertension |
Hipertensión esencial |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
high blood pressure |
Presión arterial elevada |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10015488 |
E.1.2 | Term | Essential hypertension |
E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the efficacy of the dual combination of low-dose aliskiren and amlodipine compared to low-dose aliskiren monotherapy in reducing mean sitting systolic blood pressure (MSSBP) from the baseline to week 8 in hypertensive patients ? 65 years of age by testing the hypothesis of superiority. 2. To evaluate the efficacy of low-dose aliskiren monotherapy compared to low-dose ramipril monotherapy in reducing mean sitting systolic blood pressure (MSSBP) from the baseline to week 8 in hypertensive patients ? 65 years of age by testing the hypothesis of (i) non-inferiority of aliskiren versus ramipril and (ii) superiority of aliskiren versus ramipril, if hypothesis of non-inferiority is achieved. |
1. Evaluar la eficacia de la combinación doble de una dosis baja de aliskiren y amlodipino en comparación con una dosis baja de aliskiren en monoterapia en la reducción de la presión arterial sistólica media en sedestación (PASms) desde la visita basal hasta la semana 8 en pacientes hipertensos ? 65 años de edad contrastando la hipótesis de superioridad. 2. Evaluar la eficacia de una dosis baja de aliskiren en monoterapia en comparación con una dosis baja de ramipril en monoterapia en la reducción de la presión arterial sistólica media en sedestación (PASms) desde la visita basal hasta la semana 8 en pacientes hipertensos ? 65 años de edad contrastando la hipótesis de (1) no inferioridad de aliskiren frente a ramipril y (2) superioridad de aliskiren frente a ramipril si se alcanza la hipótesis de no inferioridad. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To compare safety and tolerability (frequency of SAEs, AEs) of an aliskiren-based regimen (aliskiren monotherapy, dual combination of aliskiren and amlodipine and triple combination of aliskiren, amlodipine and hydrochlorothiazide) vs. a ramipril-based regimen (ramipril monotherapy, dual combination of ramipril and amlodipine and triple combination of ramipril, amlodipine and hydrochlorothiazide) at the end of the double-blind randomized treatment period (average follow-up of 2.5 years). ? To compare safety and tolerability (hyperkalemia, hypotension, reduction in estimated glomerular filtration rate [eGFR] and other AEs and SAEs) of aliskiren monotherapy, aliskiren dual therapy (aliskiren plus amlodipine) and ramipril monotherapy at the end of the initial double-blind randomized treatment period (8 weeks). ? for detailed list see fulll protocol |
- Comparar la seguridad y tolerabilidad (frecuencia de acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos) de una pauta posológica basada en aliskiren (aliskiren en monoterapia, combinación doble de aliskiren y amlodipino y combinación triple de aliskiren, amlodipino e hidroclorotiazida) frente a una pauta posológica basada en ramipril (ramipril en monoterapia, combinación doble de ramipril y amlodipino y combinación triple de ramipril, amlodipino e hidroclorotiazida) al final del periodo de tratamiento aleatorizado doble ciego (seguimiento medio de 2,5 años). - Comparar la seguridad y tolerabilidad (hipercalemia, hipotensión, reducción de la TFGe y otros acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves) de la monoterapia de aliskiren, la terapia dual de aliskiren (aliskiren más amlodipino) y la monoterapia de ramipril al final del periodo inicial doble ciego randomizado (8 semanas). - Para el resto de objetivos secundarios, por favor, consultar el protocolo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria: -Patients ? 65 years of age with a clinical diagnosis of essential hypertension at Visit 1. -Mean sitting SBP (MSSBP) ? 140 mmHg and < 180 mmHg at Visit 2/Visit 201 and Visit 3. ?Absolute MSSBP difference ? 20 mmHg between Visit 3 and the Visit immediately prior |
1. El consentimiento informado por escrito se debe obtener antes de realizar cualquier evaluación. 2. Pacientes de ambos sexos ? 65 años de edad con un diagnóstico clínico de hipertensión esencial en la visita 1. 3. PAS media en sedestación (PASms) ? 140 mmHg y < 180 mmHg en la visita 2/visita 201 y la visita 3. 4. Diferencia absoluta de la PASms ? 20 mmHg entre la visita 3 y la visita inmediatamente anterior (es decir, visita 2 o visita 201). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of hypersensitivity to any of the study drugs or to drugs of similar chemical classes. 2. Severe hypertension (MSSBP ? 180 mmHg or MSDBP ? 110 mmHg) at Visit 1, Visit 2, Visit 201 or Visit 3 or during patient self measured blood pressure (SMBP) monitoring in the pre-randomization period confirmed by office measurement. 3. Current treatment with any blocker of the RAAS (aliskiren, ACEI, ARB or an aldosterone antagonist) and unable to discontinue this therapy. 4. Concurrent use of any anti-hypertensive medications except a stable dose of 3 months prior to Visit 1 of alpha adrenergic blockers for benign prostatic hypertrophy (e.g., tamsulosin [Flomax®] for benign prostatic hypertrophy [BPH]), beta blockers for angina, or beta blocker ophthalmic preparations. 5. Contraindications to aliskiren, ramipril, amlodipine, or HCTZ. 6. History of renal artery stenosis. 7. Known retinopathy. 8. History of hypertensive encephalopathy. 9. Known ejection fraction ? 40%. 10. Current diagnosis of heart failure (NYHA Class III-IV). 11. History of transient ischemic cerebral attack (TIA) or cerebrovascular accident (CVA) within 6 months. 12. History of myocardial infarction, bypass surgery (CABG), or any percutaneous coronary intervention (PCI) within 6 months. 13. History of acute gouty arthritis within the last 3 years. 14. Serum sodium less than the lower limit of normal (minus 10 percent) or dehydration at Visit 1. 15. Serum potassium less than 3.5 mEq/L (corresponding to 3.5 mmol/L), or more than 5.2 mEq/L (corresponding to 5.2 mmol/L) at Visit 1. 16. Current unstable angina pectoris. Patients on a stable dose of oral or topical nitrates for angina are acceptable. 17. Concurrent potentially life threatening arrhythmia or symptomatic arrhythmia. 18. Clinically significant valvular heart disease. 19. Evidence of renal impairment: eGFR < 60 ml/min/1.73m2 as estimated by the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) or the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-Epi) equations using serum creatinine measured by an Isotope Dilution Mass Spectrometry (IDMS)-traceable creatinine assay at Visit 1. 20. Evidence of nephrotic range proteinuria as indicated by proteinuria > 3500 mg/day per 1.73m2 body surface area or nephrotic syndrome. 21. Any surgical or medical condition which might significantly alter the absorption, distribution, metabolism, or excretion of study drugs. 22. Unstable type 2 diabetes mellitus (stable diabetes mellitus is defined as diabetes in patients on a stable regimen of diet and, if required, a stable dose of oral anti-diabetics and/or insulin during the last 3 month). 23. Concurrent treatment with cyclosporine, quinidine or systemic use of conazoles (e.g. itraconazole), except ketoconazole and voriconazole. 24. Any condition that in the opinion of the investigator or the Novartis Medical Monitor would confound the evaluation and interpretation of efficacy and/or safety data. 25. History of inflammatory bowel disease of the colon and small intestine (Crohn?s disease and ulcerative colitis). 26. History of malignancy of any organ system (other than localized basal cell carcinoma of the skin), treated or untreated, within the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases. 27. History of chronic liver disease or abnormal ALT/SGPT (> 3 times the upper limit of the reference range) or total bilirubin (> 2 times the upper limit of the reference range). 28. History or evidence of drug or alcohol abuse within the last 12 months. 29. History of noncompliance to medical regimens or unwillingness to comply with the study protocol. 30. Use of other investigational drugs at the time of enrollment, or within 30 days or 5 half-lives of enrollment, whichever is longer. 31. Persons directly involved in the execution of this protocol. |
Antecedentes de hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o a fármacos de clases químicas similares. 2. Hipertensión grave (PASms ? 180 mmHg o PADms ? 110 mmHg) en la visita 1, visita 2, visita 201 o visita 3 o durante la monitorización de la presión arterial medida por el paciente (PAMP) en el periodo de prealeatorización confirmada mediante una medición en la consulta. 3. Pacientes que estén recibiendo un tratamiento actual con cualquier antagonista del SRAA (aliskiren, IECA, BRA o antagonista de la aldosterona) y que sean incapaces de suspender este tratamiento. 4. Uso concurrente de cualquier medicación antihipertensiva salvo una dosis estable de bloqueadores alfa adrenérgicos para la hipertrofia prostática benigna (HPB) (p. ej., tamsulosina [Flomax®], betabloqueadores para la angina o preparaciones oftálmicas betabloqueadores 3 meses antes de la visita 1. . Contraindicaciones a aliskiren, ramipril, amlodipino o HCTZ. 6. Antecedentes de estenosis de la arterial renal. 7. Retinopatía conocida. 8. Antecedentes de encefalopatía hipertensiva. 9. Fracción de eyección conocida ? 40%. 10. Diagnóstico actual de insuficiencia cardíaca (Clase III-IV de la NYHA). 11. Antecedentes de ataque isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular (ACV) en los últimos 6 meses. 12. Antecedentes de infarto de miocardio, cirugía de baipás (BACI) o cualquier intervención coronaria percutánea (ICP) en los últimos 6 meses. 13. Antecedentes de artritis gotosa aguda en los últimos 3 años. 14. Sodio sérico inferior al límite inferior normal (-10%) o deshidratación en la visita 1. 15. Potasio sérico inferior a 3,5 mEq/l (correspondiente a 3,5 mmol/l) o superior a 5,2 mEq/l (correspondiente a 5,2 mmol/l) en la visita 1. 16. Angor actual inestable. Pacientes con una dosis estable aceptable de nitratos orales o tópicos para la angina. 17. Arritmia o arritmia sintomática concurrente potencialmente mortal para el paciente. 18. Valvulopatía cardíaca clínicamente significativa. 19. Evidencia de insuficiencia renal: TFGe < 60 ml/min/1,73m2 determinada mediante las ecuaciones de la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) o Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-Epi) utilizando creatinina sérica y medida en un ensayo de la creatinina trazable-espectrometría de masas con dilución isotópica (EMDI) en la visita 1. 20. Evidencia de proteinuria en rango nefrótico según se indica mediante proteinuria > 3500 mg/día por 1,73 m2 de superficie corporal o síndrome nefrótico. 21. Cualquier condición médica o quirúrgica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos del estudio. 22. Diabetes mellitus tipo 2 inestable (la diabetes mellitus estable se define como diabetes en pacientes con una dieta estable y, si es necesario, una dosis estable de antidiabéticos orales y/o insulina durante los últimos 3 meses). 23. Tratamiento concurrente con ciclosporina, quinidina o uso sistémico de conazoles (p. ej., itraconazol), excepto ketoconazol y voriconazol. 24. Cualquier condición que a juicio del investigador o del monitor médico de Novartis pueda llevar a confusión en la evaluación e interpretación de los datos de eficacia y/o seguridad. 25. Antecedentes de colon irritable e intestino delgado (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa). 26. Antecedentes de cáncer de cualquier sistema orgánico (salvo carcinoma cutáneo de células basales localizado), tratado o no tratado, durante los últimos 5 años, independientemente de que existan o no pruebas de recurrencia local o metástasis. 27. Antecedentes de enfermedad hepática crónica o ALT/SGPT anómalos (> 3 veces el límite superior del rango de referencia) o bilirrubina total (> 2 veces el límite superior del rango de referencia). 28. Antecedentes o evidencia de toxicomanía o alcoholismo durante los últimos 12 meses.
29. Antecedentes de incumplimiento de regímenes médicos o no disposición a cumplir con el protocolo del estudio. 30. Uso de otros fármacos en investigación en el momento de la inclusión, o durante los 30 días o 5 semividas anteriores a la inclusión, aquello que sea más largo. 31. Personas directamente involucradas en la ejecución de este protocolo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy variable is the change from baseline to Week 8 endpoint in MSSBP.
The change from baseline to week 8 in mean sitting systolic blood pressure will be analyzed for aliskiren monotherapy, dual therapy of aliskiren and amlodipine and ramipril monotherapy using ANCOVA model in which treatment arm, region and age (less than 75 and greater than or equal to 75 years) will be included as factors |
La variable primaria de eficacia es el cambio de la presión arterial media en sedestación desde la visita basal hasta la semana 8.
El cambio desde la visita basal a la semana 8 en la presión arterial sistólica media en sedestación será analizadoa para la monoterapia en aliskiren, la terapia dual de aliskiren y amlodipino y en la monoterapia de ramipril utilizando el modelo ANCOVA en el que se incluirán como factores el brazo de tratamiento, la región y la variable de estratificación de la aleatorización (< 75 años de edad frente a ? 75 años de edad) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
LPLV |
Última visita del último paciente. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Frequency of serious adverse events and adverse events; Safety and tolerability of study treatments will be analyzed by comparing the frequency of serious adverse events and adverse events at the time frames
Incidence of hyperkalemia, hypotension and reduction of eGFR , The incidence of hyperkalemia, hypotension and reduction of eGFR will be compared between aliskiren monotherapy, aliskiren dual therapy with amlodipine and ramipril monotherapy |
frecuencia de acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos; se analizará la seguridad y la tolerabiludad de los tratamientos del estudio comparando la frecuencia de los acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos en los tiempos determindados.
Incidencia de hipercalemia, hipotensión y reducción de la TFGe. Se comparará la incidencia de hipercalemia, hipotensión y reducción de la TFGe entre la monoterapia con aliskiren, la terapia dual con aliskiren y amlodipino y la monoterapia con ramipril. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
LPLV |
Última visita del último paciente. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
triple simulación |
triple-dummy |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Colombia |
Finland |
Germany |
Guatemala |
Hungary |
Spain |
Mexico |
Peru |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last patient last visit (LPLV) |
Última visita del último paciente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |