| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ventilator- associated pneumonia due to suspected or documented Pseudomonas aeruginosa infection. |
| Neumonía asociada a ventilación secundaria a infección, sospechada o confirmada, por Pseudomonas aeruginosa. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pneumonia caused by pseudomonas aeruginosa bacterium in patients on artificial ventilation. |
| La neumonía causada por la bacteria Pseudomonas aeruginosa en pacientes con ventilación artificial. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective
-To investigate the pharmacokinetic characteristics of POL7080 co-administered with SoC during 14 days of treatment in VAP patients due to suspected or documented Pseudomonas aeruginosa infection. |
Objetivo primario
-Investigar las características farmacocinéticas de POL7080 administrado en combinación con el tratamiento estándar durante 14 días de tratamiento en pacientes con NAV producida por una infección, sospechada o confirmada, por Pseudomonas aeruginosa |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives
-To investigate POL7080 plus SoC for the following parameters:
a.Safety and tolerability
b.The efficacy of POL7080 co administered with SoC for the treatment of VAP due to suspected or documented Pseudomonas aeruginosa infection. |
Objetivos secundarios
-Investigar la combinación de POL7080 junto con el tratamiento estándar en los siguientes parámetros:
a.Seguridad y tolerabilidad
b.Eficacia de POL7080 administrado en combinación con el tratamiento estándar para el tratamiento de la NAV producida por una infección, sospechada o confirmada, por Pseudomonas aeruginosa |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male* and female** patients ?18 years of age diagnosed with VAP, i.e., pneumonia that arises more than 96 hours after endotracheal intubation documented or suspected to be due to Pseudomonas aeruginosa requiring treatment with SoC anti-pseudomonas antibiotics.
2.Patients should have a new or progressive pulmonary infiltrates on the chest radiograph attributable to pulmonary infection.
AND
any 2 of the following:
- documented fever, defined as an oral or tympanic temperature greater than or equal to ? 38 degrees Celsius or hypothermia, defined as a core body temperature less than 35 degrees Celsius.
- an elevated total peripheral white blood cell (WBC) count (WBC greater than 10,000/mm3) or greater than 15% immature neutrophils (bands), regardless of total peripheral WBC count or leukopenia with total WBC greater than 1,000/mm.3
- new onset of expectorated or suctioned respiratory secretion characterized by purulent appearance indicative of bacterial pneumonia.
AND
In addition, patients must have Clinical Pulmonary Infection Score of ? 6.
3.Respiratory specimen taken by endotracheal (ETA) aspirate, suitable for quantitative cultures as well as for performing Gram stain (In addition a rapid diagnosis test will be performed on the baseline ETA from Greece sites, wherever possible).
4.BAL or mini-BAL sample taken (if there is a medical indication to perform BAL or it is part of the routine protocol in the patient management at the study site for quantitative culture and rapid diagnostic test at baseline).
5.Venous access available for IV dosing.
6.Informed consent:
i.If the patient is unable to comprehend the scope of the trial prior to enrolment due to altered mental status associated with the underlying pneumonia or any other disease: written informed consent to participate in the study must be obtained from the patient?s legally acceptable representative or a relative, as required by national laws, respective regulations and Institutional Review Boards/Independent Ethics Committees/Regional Ethics Boards (IRB/IEC/REB).
(Written informed consent should be sought from the patient as soon as he/she becomes capable of comprehending the scope of the trial). |
1.Pacientes varones* y mujeres** ? 18 años de edad con diagnóstico de NAV, es decir, neumonía que aparece más de 96 horas después de la intubación endotraqueal, con diagnóstico o sospecha de estar producida por Pseudomonas aeruginosa y que requiere tratamiento estándar con antibióticos antipseudomonas.
2.Los pacientes deben presentar infiltrados pulmonares nuevos o progresivos en la radiografía de tórax atribuibles a la infección pulmonar.
Y
dos de las siguientes características:
- diagnóstico de fiebre, definida como una temperatura oral o timpánica mayor o igual a 38 grados Celsius o hipotermia, definida como una temperatura corporal central inferior a 35 grados Celsius.
- cifra total elevada de leucocitos en sangre periférica (cifra superior a 10.000/mm3) o superior al 15 % de neutrófilos inmaduros (bandas), independientemente de la cifra total de leucocitos en sangre periférica o leucopenia con una cifra total de leucocitos superior a 1.000/mm.3
- nueva aparición de secreción respiratoria mediante expectoración o succión caracterizada por aspecto purulento indicativo de neumonía bacteriana.
Y
Además, los pacientes deben presentar una puntuación CPIS ? 6.
3.Muestra respiratoria obtenida por aspirado endotraqueal (AT), apropiada para los cultivos cuantitativos, así como para la realización de la prueba de tinción de Gram (además, se realizará una prueba de diagnóstico rápido en el momento del aspirado endotraqueal basal en los centros de Grecia, cuando sea posible).
4.Muestra obtenida por lavado broncoalveolar (LBA) o mini LBA (si existe una indicación médica para realizar un LBA o es parte del protocolo habitual del tratamiento del paciente en el centro del estudio para la realización de un cultivo cuantitativo o una prueba de diagnóstico rápido en el periodo basal).
5.Disponibilidad de un acceso venoso para la administración i.v.
6.Consentimiento informado:
i.Si el paciente es incapaz de comprender el ámbito del estudio antes de la inclusión debido a una alteración del estado mental asociada a la neumonía subyacente o cualquier otra enfermedad: se debe obtener el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio del representante legal o un familiar del paciente, según lo exigido por la legislación nacional, las normativas correspondientes y los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC).
(Se debe solicitar al paciente el consentimiento informado por escrito tan pronto este sea capaz de comprender el ámbito del estudio). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients with known hypersensitivity to flouroquinolones, carbapenems, cephalosporin, penicillin (beta-lactam antibiotics) or aminoglycoside antibiotics (i.e. all available SoC antibiotics); patients with a clinically significant history of drug allergies and history of anaphylactic reaction and patients with active allergic conditions at the time of screening.
2.Patients who received more than 24 hours of anti-pseudomonas antibiotic(s) for the current VAP
3.Female patients who are pregnant or breast feeding;
4.Known or suspected pulmonary conditions which are likely to interfere with the therapeutic response or might have additional impact on pharmacokinetics (volume of distribution), such as:
i. evidence of active tuberculosis or other mycobacterium infections,
ii. cystic fibrosis,
iii. bronchial obstruction,
iv. post-obstructive pneumonia due to reasons other than chronic obstructive pulmonary disease (COPD),
v. known or suspected Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) infection,
vi. granulomatous disease,
vii. lung cancer or another malignancy metastatic to the lungs,
viii. acute respiratory distress syndrome (ARDS) with the underlying cause other than pneumonia,
ix. empyema.
5.Patients with Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score >25.
6.Presence of septic shock at the time of evaluation for study entry defined as acute occurrence of non-pulmonary organ dysfunctions or acute worsening of chronic non-pulmonary organ dysfunction within the last 48 hours that is not attributable to an alternative process.
7.History of lung transplant.
8.Known or suspected Legionella pneumophilia pneumonia; pneumonia caused by Candida spp or Aspergillus spp.
9.Documented or suspected meningitis, endocarditis, or osteomyelitis.
10.Patients with impaired renal function [Creatinine Clearance (CrCL) <60 mL/min], patients with increased renal function with CrCL >300 mL/min determined according to Cockroft-Gault formula (Appendix 4).
11.Patients with significant liver function abnormalities defined as increase in ALT or AST >3 ULN or in bilirubin >2 ULN or other changes in hematology or clinical biochemistry parameters assessed as clinically relevant by the treating physician noted at study baseline.
12.Patients with known HIV infection with CD4+ cell count < 200/mm3.
13.Patients with any arrhythmia identified at study baseline or having been diagnosed and/or treated in the last 6 months, which is considered clinically relevant by the treating physician.
14.Concomitant morbidity of such severity that the patient is likely to die or present with serious medical conditions within 7 days of study entry.
15.Patients with clinically relevant burns.
16.Patients who are currently enrolled in, or have not yet completed at least 30 days since ending another investigational device or drug trial or are receiving other investigational agent. |
1.Pacientes con hipersensibilidad conocida a fluoroquinolonas, carbapenems, cefalosporina, penicilina (antibióticos betalactámicos) o antibióticos aminoglucósidos (es decir, todos los antibióticos del tratamiento estándar disponibles); pacientes con antecedentes clínicamente significativos de alergias medicamentosas y antecedentes de reacción anafiláctica y pacientes con estados alérgicos activos en el momento de la selección.
2.Pacientes que hayan recibido más de 24 horas de antibióticos antipseudomonas para la NAV actual.
3.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia;
4.Diagnóstico o sospecha de afecciones pulmonares que puedan interferir en la respuesta terapéutica o que puedan afectar a la farmacocinética (volumen de distribución), como:
i. signos de tuberculosis activa u otras infecciones micobacterianas,
ii. fibrosis quística,
iii. obstrucción bronquial,
iv. neumonía postobstructiva por otros motivos que no sean enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
v. Diagnóstico o sospecha de infección por Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii),
vi. enfermedad granulomatosa,
vii. cáncer de pulmón o metástasis pulmonares de otros tipo de cáncer,
viii. síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) cuya causa subyacente no sea neumonía,
ix. empiema.
5.Pacientes con una puntuación > 25 en la puntuación APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II).
6.Presencia de choque séptico en el momento de la evaluación para la inclusión en el estudio, definido como una aparición acontecimiento agudo de disfunciones orgánicas no pulmonares o empeoramiento agudo de una disfunción orgánica no pulmonar crónica en las últimas 48 horas que no es atribuible a un proceso alternativo.
7.Antecedentes de trasplante pulmonar.
8.Diagnóstico o sospecha de neumonía por Legionella pneumophila; neumonía provocada por Candida spp o Aspergillus spp.
9.Diagnóstico o sospecha de meningitis, endocarditis u osteomielitis.
10.Paciente con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina [ClCr] < 60 ml/min), pacientes con aumento de la función renal con un nivel de ClCr > 300 ml/min, determinado según la fórmula de Cockroft-Gault (Anexo 4).
11.Pacientes con alteraciones importantes en la función hepática definidas como aumento de ALT o AST > 3 veces el LSN o aumento de la bilirrubina > 2 veces el LSN u otros cambios en los parámetros hematológicos o bioquímicos considerados clínicamente relevantes por el médico encargado del tratamiento detectados en el periodo basal del estudio.
12.Pacientes con diagnóstico de infección por el virus del VIH con una cifra de linfocitos CD4+ < 200/mm3.
13.Pacientes con cualquier arritmia identificada en el periodo basal del estudio o que se hubiera diagnosticado o tratado en los últimos 6 meses, considerada clínicamente relevante por el médico encargado del tratamiento.
14.Morbilidad concomitante de tal gravedad que es probable que el paciente fallezca o presente afecciones médicas graves en los 7 días posteriores a la inclusión en el estudio.
15.Pacientes con quemaduras clínicamente significativas.
16.Pacientes que actualmente participan en un estudio con otro producto sanitario o producto en fase de investigación clínica, o que hayan transcurrido menos de 30 días desde el final del estudio con otro producto sanitario o producto en fase de investigación clínica o pacientes que estén recibiendo otro fármaco en fase de investigación clínica. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The pharmacokinetic characteristics of POL7080 co-administered with SoC during 14 days of treatment in VAP patients. |
| Características farmacocinéticas de POL7080 administrado en combinación con el tratamiento estándar durante 14 días de tratamiento en pacientes con NAV |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During the 14 days of treatment:
On day1 prior to first infusion/dose 1 (as close as possible to the start of infusion), during the infusion at +0.5h, + 1.5h, post-infusion at 5, 30 min and 1, 2, 4, 6 hours, just before the infusions of dose 2, dose 3, dose 4, dose 7, dose 10, dose 13, dose 16, dose 19, during infusion of dose 19 at +0.5h, + 1.5h, dose 19 post infusion at 5, 30 min and 1, 2, 4, 6 hours, before the infusions of dose 20, dose 21, dose 22, dose 25, dose 28, dose 31 dose 34, dose 37 and dose 40. |
Durante los 14 días de tratamiento:
El Día 1 antes de la primera infusión / dosis 1 (lo más cerca posible del inicio de la infusión), durante la infusión a 0,5 h, 1,5 H +, después de la infusión en 5, 30 min y 1, 2, 4, 6 horas , justo antes de las infusiones de dosis de 2, 3 dosis, 4 dosis, 7 dosis, 10 dosis, 13 dosis, 16 dosis, 19 dosis, durante la infusión de 19 dosis a 0,5 h, 1,5 h +, dosis 19 después de la infusión en 5 , 30 min y 1, 2, 4, 6 horas, antes de las infusiones de dosis 20, 21 dosis, 22 dosis, 25 dosis, 28 dosis, dosis de 31 dosis de 34, 37 dosis y 40 dosis. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and tolerability of POL7080 co-administered with SoC by evaluating adverse events (AEs,) changes in vital signs, physical examination results, blood chemistry and haematology, and ECG parameters.
Exploratory endpoints include assessment of POL7080 plus SoC for:
1.Clinical cure.
Clinical cure on day 10, EOT and TOC will be assessed based on changes in fever, oxygenation, WBC, purulence of sputum/respiratory secretions, pulmonary infiltrate and absence of sputum and or respiratory secretions.
Clinical cure will be defined as follows:
?Resolution of all clinical signs and symptoms of pneumonia [unless there is an alternative reason (other than pneumonia) for persistence of certain symptoms or residual signs ans symptoms of pneumonia that do not require further antimicrobial treatment] and improvement or lack of progression of all abnormalities on chest radiograph and no further antipseudomonal antimicrobial therapy for VAP was necessary after the EOT until TOC.
2.Proportion of patients assessed as treatment failure approximately 72 hours after the start of therapy. Treatment failure is defined as:
i.Absence of improvement in PaO2/FiO2 as compared to baseline
OR
ii.Worsening of pulmonary infiltrates
OR
iii.Development of septic shock* or multiple organ dysfunction syndrome
*Septic shock is defined as persistant low blood pressure (systolic <90mm of Hg) that is not responding to fluid replacement alone in the presence of signs and symptoms of severe sepsis (Significantly decreased urine output, abrupt change in mental status, decrease in platelet count , difficulty breathing, abnormal heart pumping function and abdominal pain)
3.Time to defervescence.
4.Time to improvement in PaO2/FiO2 to >240 as compared to baseline.
5.Evolution of PCT (Procalcitonin), CRP (C-reactive protein), PSP/reg (Pancreatic stone protein/regenerating protein) or other parameters with respect to baseline.
6.Time to 2-log reduction of Pseudomonas aeruginosa as compared to baseline and microbiological outcome at TOC.
7.Improvement of CPIS and SOFA scores as compared to baseline at approximately 72 hours after the start of therapy, day 6, day 10, EOT and TOC.
8.Number of mechanical ventilator free days until test of cure.
9.All-cause mortality on 28th study day. |
Seguridad y tolerabilidad de POL7080 administrado en combinación con el tratamiento estándar mediante la evaluación de acontecimientos adversos (AA), cambios en las constantes vitales, resultados de la exploración física, bioquímica sanguínea, hematología y parámetros del ECG.
Los criterios de valoración exploratorios incluyen la evaluación de POL7080 más el tratamiento estándar para:
1. La curación clínica.
Se evaluará la curación clínica el día 10, al FdT y en el TOC en función de los cambios en la fiebre, la oxigenación, la cifra de leucocitos, la purulencia del esputo o de las secreciones respiratorias, el infiltrado pulmonar y la ausencia de esputo y/o de secreciones respiratorias.
La curación clínica se define como sigue:
? Resolución de todos los signos y síntomas clínicos de neumonía (a menos que exista un motivo alternativo [diferente de la neumonía] para la persistencia de ciertos síntomas o de signos y síntomas residuales de neumonía que no requieran un nuevo tratamiento con antibióticos), mejoría o ausencia de progresión de todas las anomalías en la radiografía de tórax y ausencia de necesidad de tratamiento con antibióticos antipseudomonas para la NAV tras el FdT hasta el TOC.
2. Proporción de pacientes evaluados como fracaso clínico al menos tras 72 horas de tratamiento y en cualquier momento tras 72 horas hasta el TOC. El fracaso clínico se define como sigue:
i. Ausencia de mejoría en la relación PaO2/FiO2 en comparación con el periodo basal
O
ii. Empeoramiento de los infiltrados pulmonares
O
iii. Desarrollo de choque séptico* o síndrome de disfunción multiorgánica
*El choque séptico se define como hipotensión arterial persistente (sistólica < 90 mmHg) que no responde a la reposición de la volemia como único tratamiento en presencia de signos y síntomas de septicemia grave (Disminución significativa de la diuresis, cambio brusco del estado mental, disminución de la cifra de trombocitos, dificultad respiratoria, alteración de la función de bombeo del corazón y dolor abdominal)
3. Tiempo hasta la defervescencia.
4. Tiempo hasta la mejoría en la relación PaO2/FiO2 a un valor > 240 en comparación con el periodo basal.
5. Evolución de la PCT (procalcitonina) y la PCR (proteína C reactiva) con respecto al valor basal.
6. Tiempo hasta la reducción de 2 unidades logarítmicas de Pseudomonas aeruginosa en comparación con el periodo basal y el resultado microbiológico en el TOC.
7. Mejoría en la puntuación de la escala modificada CPIS (Clinical Pulmonary Infection score [Escala de valoración clínica de la infección pulmonar] - Anexo 1) y la escala SOFA (Sequential Organ Failure Assessment [Evaluación del fallo orgánico secuencial] - Anexo 2) en comparación con el periodo basal aproximadamente 72 horas después del inicio del tratamiento, en el día 6, en el día 10, al FdT y en el TOC.
8. Número de días sin utilización de ventilación mecánica hasta el momento del test de curación.
9. Fallecimiento por cualquier causa el día 28 de estudio. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary endpoint and exploratory enpoints will be evaluated throughout the study. |
| Los criterio de valoración secundario y exploratorias serán evaluados durante todo el estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of the trail: End of study assessment for the last patient.
End of study (EOS) is performed (either by telephone if the patient is discharged from the hospital or in person if the patient is still in the hospital) on 16 ± 2 days after EOT to record the survival status of the patient. |
Fin del estudio: Visita end of study del último paciente.
Fin de estudio (EOS): Se lleva a cabo al final del estudio (ya sea por teléfono, si el paciente es dado de alta del hospital o en persona si el paciente está todavía en el hospital) en 16 ± 2 días después de EOT para registrar el estado de supervivencia del paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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