| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute low-risk pulmonary embolism (PE) |
| Embolia pulmonar aguda de bajo riesgo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute low-risk pulmonary embolism |
| Embolia pulmonar aguda de bajo riesgo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10037379 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary embolism and thrombosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether early discharge and out-of-hospital treatment of patients with low-risk acute PE (as defined by the inclusion and exclusion criteria) with the new oral factor Xa inhibitor rivaroxaban is feasible, effective, and safe. |
| Determinar si el alta temprana y el tratamiento fuera del hospital de los pacientes con EP aguda de bajo riesgo (según la definición de los criterios de inclusión y exclusión) con el nuevo inhibidor oral del factor Xa rivaroxabán son viables, eficaces y seguros. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine whether early discharge and out-of-hospital treatment of low-risk acute PE with the new oral factor Xa inhibitor rivaroxaban can result in good quality of life and patient satisfaction
-To obtain valid health economic variables as a basis for description of resource utilization, including validation of a disease-specific quality of life questionnaire, and of existing Markov models. |
- Determinar si el alta temprana y el tratamiento fuera del hospital de los pacientes con EP aguda de bajo riesgo con el nuevo inhibidor oral del factor Xa rivaroxabán puede resultar en una buena calidad de vida y la satisfacción del paciente, y
- Obtener variables económicas de salud válidas como base para la descripción de la utilización de los recursos, incluida la validación de un cuestionario sobre la calidad de vida específico de la enfermedad y de los modelos de Markov existentes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age ≥18 years;
2) Ability of subject to understand character and individual consequences of clinical trial;
3) Signed and dated informed consent of the subject available before the start of any specific trial procedures;
4) Women of childbearing potential have to practice a medically accepted contraception (non-hormonal intrauterine device, two independent barriers, female or male surgical sterilization, or two years postmeno-pausal) during the trial, and a negative pregnancy test (serum or urine) should be available before inclusion in the trial;
5) Objectively confirmed diagnosis of acute PE by multidetector computed tomographic (CT) pulmonary angiography, pulmonary angiography, or V/Q lung scan according to established diagnostic criteria, with or without symptomatic deep vein thrombosis;
6) Absence of right ventricular (RV) enlargement or dysfunction, and of free floating thrombi
in the right atrium or right ventricle on echocardiography or computed tomography.
On echocardiography, RV enlargement/dysfunction is absent when both criteria listed
below are met:
- Right/left ventricular end-diastolic diameter ratio < 0.9 (apical or subcostal 4-chamber
view)
- No paradoxical motion of the interventricular septum
On CT angiography, RV enlargement/dysfunction is absent when the following criterion is
met:
- Right/left short-axis diameter ratio < 0.9 (transverse plane) |
1) Edad ≥18 años.
2) Sujetos con capacidad para comprender el carácter y las consecuencias individuales del estudio clínico.
3) Consentimiento informado firmado y fechado del sujeto disponible antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.
4) Las mujeres en edad fértil deberán usar métodos anticonceptivos aceptables desde el punto de vista médico (dispositivo intrauterino no hormonal, dos barreras independientes, esterilización quirúrgica femenina o masculina, o menopausia desde hace dos años); también deberán disponer de una prueba de embarazo negativa (en suero u orina) antes de la inclusión en el estudio.
5) Diagnóstico de EP aguda confirmado de manera objetiva por angiografía pulmonar mediante tomografía axial computarizada (TAC) multidetectora, angiografía pulmonar o gammagrafía pulmonar V/Q de acuerdo con los criterios de diagnóstico establecidos, con o sin trombosis venosa profunda sintomática.
6) Ausencia de agrandamiento o disfunción del ventrículo derecho (VD), así como de trombos de flotación libre en la aurícula derecha o el ventrículo derecho en el ecocardiograma o la tomografía axial computarizada.
El ecocardiograma no muestra ningún agrandamiento/disfunción del VD cuando se cumplen los dos criterios que aparecen a continuación:
- Diámetro final diastólico ventricular derecho/izquierdo ≤ 0,9 (vista apical o subcostal de las cuatro cavidades)
- Ausencia de movimiento paradójico del septo interventricular
En la angiografía TAC, ausencia de agrandamiento/disfunción del VD cuando se cumple el siguiente criterio:
- Diámetro del eje corto derecho/izquierdo <0,9 (plano transversal) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Hemodynamic instability at presentation, indicated by at least one of the following: (i) systolic blood pressure (SBP) < 100 mm Hg, or heart rate >100 beats per minute, or SBP drop by > 40 mm Hg, for > 15 min; (ii) need for catecholamines to maintain adequate organ perfusion and a systolic blood pressure of >100 mm Hg; (iii) need for cardiopulmonary resuscitation;
-Right ventricular (RV) enlargement or dysfunction, or free floating thrombi in the right atrium or right ventricle, detected by echocardiography or computed tomography;
-Treatment with low-molecular-weight heparin, fondaparinux, or unfractionated heparin for more than 48 hours, or more than a single dose of a vitamin K antagonist prior to inclusion in the study;
-Treatment with rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban or any other new generation antithrombotics on admission;
-Use of a fibrinolytic agent, surgical thrombectomy, interventional (transcatheter) thrombus aspiration or lysis, or use of a cava filter to treat the index episode of PE;
- Need for supplemental oxygen administration to maintain oxygen saturation >90%;
-Pain requiring parenteral administration of analgesic agents;
-Other medical conditions/comorbidities requiring hospitalization;
- Acute PE diagnosed in a patient already hospitalized for another condition;
- Pregnancy or lactation;
- Active bleeding or known significant bleeding risk;
-Severe renal insufficiency (estimated GFR <15 ml/min/1.73m2) or end-stage renal disease;
-Severe hepatic failure;
-Known allergy or intolerance to rivaroxaban;
-Concomitant administration of strong inhibitors of P-gp and CYP3A4 such as azole antimycotic agents or HIV protease inhibitors;
-Need for long-term treatment vitamin K antagonists, or for antiplatelet agents except acetylsalicylic acid at a dosage <100 mg/day;
-Non-compliance or inability to adhere to treatment or to the follow-up visits; or lack of a family environment or support system for home treatment;
-Life expectancy less than 3 months. |
1) Embarazo o lactancia.
2) Antecedentes de hipersensibilidad al producto en fase de investigación clínica, a cualquier fármaco con estructura química similar o a cualquier excipiente presente en la forma farmacéutica del producto en fase de investigación clínica.
3) Participación en otros estudios clínicos durante el estudio clínico actual o en los últimos seis meses.
4) Condición médica o psicológica que no permita la finalización del estudio o firmar el consentimiento informado.
5) Inestabilidad hemodinámica en la presentación, indicada por al menos uno de los siguientes: (i) presión arterial sistólica (PAS) < 100 mm Hg, frecuencia cardíaca >100 latidos por minuto o disminución de la PAS un > 40 mm Hg durante > 15 minutos; (ii) necesidad de catecolaminas para mantener una perfusión adecuada de los órganos y una presión arterial sistólica de >100 mm Hg; (iii) necesidad de reanimación cardiopulmonar.
6) Tratamiento del episodio agudo (índice) con heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, fondaparinux o un anticoagulante oral nuevo durante más de 48 horas, o con más de una dosis única de un antagonista de la vitamina K antes de la inclusión en el estudio.
7) Tratamiento crónico con un antagonista de la vitamina K, rivaroxabán o cualquier otro fármaco anticoagulante oral o parenteral.
8) Uso de un agente fibrinolítico, trombectomía quirúrgica, aspiración intervencionista de trombos (transcatéter) o lisis, o uso de un filtro en la vena cava para tratar el episodio índice de EP.
9) Necesidad de administración de oxígeno suplementario para mantener una saturación de oxígeno >90 %.
10) Dolor que requiere administración parenteral de agentes analgésicos.
11) Otras condiciones médicas/enfermedades concomitantes que requieren hospitalización.
12) EP aguda diagnosticada en un paciente hospitalizado por otra enfermedad.
13) Hemorragia activa o riesgo importante conocido de hemorragia.
14) Insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada <15 ml/min/1,73m2 según la fórmula MDRD) o insuficiencia renal en etapa terminal.
15) Insuficiencia hepática grave.
16) Administración concomitante de inhibidores potentes de P-gp y CYP3A4 tales como agentes antimicóticos azoles o inhibidores de la proteasa del VIH.
17) Necesidad de un tratamiento a largo plazo con antagonistas de la vitamina K o de agentes antiplaquetarios, con excepción del ácido acetilsalicílico a una dosis <100 mg/día.
18) Incumplimiento o imposibilidad de adherirse al tratamiento o las visitas de seguimiento; falta de un entorno familiar o sistema de apoyo para el tratamiento domiciliario.
19) Esperanza de vida inferior a 3 meses. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Symptomatic recurrent venous thromboembolism (VTE) or death related to pulmonary embolism |
| Tromboembolismo venoso recurrente (TEV) sintomático o muerte relacionada con una embolia pulmonar en los tres meses siguientes a la inclusión. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| within 3 months after enrolment |
| en los 3 meses siguientes después del reclutamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- All-cause mortality within 7 days;
- All-cause mortality within 3 weeks;
- All-cause mortality within 3 months;
- Overall duration of hospital stay (index event and repeated hospitalizations due to PE
[index or recurrent event] or to a bleeding event) within 3 months;
- Rehospitalization due to PE (index or recurrent event) or to a bleeding event within 3
months;
- Generic and disease-specific quality of life at baseline, 1 week, 3 weeks, and 3 months;
- Treatment satisfaction at 3 weeks and 3 months;
- Utilization of health care resources at 3 weeks and 3 months;
- All-cause mortality at one year.
Safety outcomes:
- Major bleeding, based on the ISTH definition, within 7 days, 3 weeks, and 3 months;
- Clinically relevant bleeding, defined as a composite of major or clinically relevant non-
major bleeding, within 7 days, 3 weeks, and 3 months;
- Serious adverse events (SAE) within 7 days, 3 weeks, and 3 months. |
1) Mortalidad por cualquier causa en los 7 días siguientes.
2) Mortalidad por cualquier causa en las 3 semanas siguientes.
3) Mortalidad por cualquier causa en los 3 meses siguientes.
4) Duración total de la estancia hospitalaria (episodio índice y hospitalizaciones repetidas por la EP [episodio índice o recurrente] o un episodio hemorrágico) en los 3 meses siguientes.
5) Rehospitalización debido a la EP (episodio índice o recurrente) o a un episodio hemorrágico en los 3 meses siguientes.
6) Calidad de vida general y específica de la enfermedad al inicio del estudio, 1 semana, 3 semanas y 3 meses después.
7) Satisfacción con el tratamiento 3 semanas y 3 meses después.
8) Utilización de recursos sanitarios 3 semanas y 3 meses después.
9) Mortalidad por cualquier causa un año después.
Variables de seguridad:
1) Hemorragias importantes, con base a la definición de ISTH, en los 7 días, 3 semanas y 3 meses siguientes.
2) Hemorragia clínicamente relevante, definida como un conjunto de hemorragia importante o menor de importancia clínica, en los 7 días, 3 semanas y 3 meses siguientes.
3) Acontecimientos adversos graves (AAG) en los 7 días, 3 semanas y 3 meses siguientes. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 7 days, 3 weeks, and 3 months |
| 7 días, 3 semanas y 3 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 26 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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