| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mutations of BRAF V600E have been identified at a high frequency in melanoma, PTC, colorectal and ovarian cancers. Such mutations have also been reported in some rare cancers such as anaplastic thyroid cancer, hairy cell leukemia, gastrointestinal stromal tumors, non-seminomatous/non-geminomatous germ cell tumors, biliary tract cancer, multiple myeloma, adenocarcinoma of the small intestine, World Health Organization Grade 1 and 2 gliomas and WHO Grade 3 and 4 gliomas. |
| Se han identificado mutaciones BRAF V600E con una frecuencia elevada en melanomas, CPT y cánceres colorrectales y de ovario. También se han descrito estas mutaciones en algunos cánceres raros, como cáncer anaplásico de tiroides, tricoleucemia, tumores del estroma gastrointestinal, tumores de células germinativas no seminomatosos/no germinomatosos, cáncer de vías biliares, mieloma múltiple, ADI,gliomas de grado 1 y 2 de la OMS y gliomas de grado 3 y 4 de la OMS (de alto grado). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Anaplastic Thyroid Cancer
Biliary Tract Cancer
Gastrointestinal Cancer
Germ Cell Tumors
Brain Tumors (Gliomas)
Cancer of the Small Intestine
Hairy Cell Leukemia
Multiple Myeloma |
Cáncer anaplásico de tiroides
Cáncer vías biliares
Cáncer gastrointestinal
Tumores de células germinativas
Tumores cerebrales (gliomas)
Cáncer intestino Delgado
Tricoleucemia
Mieloma múltiple |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the ORR of dabrafenib and trametinib anti-cancer
combination therapy in subjects with rare BRAF V600E mutated
solid tumors or hematologic malignancies. |
| Determinar la TRG del tratamiento antineoplásico combinado con dabrafenib y trametinib en sujetos con tumores sólidos o neoplasias hematológicas malignas raros con la mutación BRAF V600E. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine the duration of response of dabrafenib in
combination with trametinib in subjects with selected rare
BRAF-mutated cancers.
-To determine PFS of dabrafenib in combination with trametinib
in subjects with selected rare BRAF-mutated cancers.
-To determine OS of dabrafenib in combination with trametinib in
subjects with selected rare BRAF-mutated cancers
-To determine the safety of dabrafenib in combination with
trametinib in subjects with selected rare BRAF-mutated tumors. |
- Determinar la duración de la respuesta con dabrafenib en combinación con trametinib en sujetos con determinados cánceres raros con mutación de BRAF.
- Determinar la SLP con dabrafenib en combinación con trametinib en sujetos con determinados cánceres raros con mutación de BRAF.
- Determinar la SG con dabrafenib en combinación con trametinib en sujetos con determinados cánceres raros con mutación de BRAF.
- Determinar la seguridad de dabrafenib en combinación con trametinib en sujetos con determinados cánceres raros con mutación de BRAF. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
ALL subjects must meet the general and cohort-specific eligibility criteria. Please reference protocol Section 5.2.1.1 for Histology Specific Inclusion Criteria of Amendment 4
all of the following inclusion criteria in order to be considered eligible for this study
1. Signed, written informed consent
2. Sex: male or female
3. Age: > or = to 18 years of age at the time of providing informed consent
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status: 0, 1 or 2
(Appendix 1).
5. Subject must have advanced disease and no standard treatment options as
determined by locally/regionally available standards of care and treating
physician?s discretion.
6. BRAF V600E mutation-positive tumor as confirmed by an approved local
laboratory or GSK designated central reference laboratory.
NOTE: All subjects must provide an archive or fresh (obtained from a new
biopsy) sample for confirmation testing by the central reference laboratory using the THxID BRAF assay or an alternate GSK designated assay
7. ATC, BTC, GIST, NSGCT/NGGCT, and ASI ONLY: Must have at least one
measurable lesion per RECIST 1.1 outside of a prior radiation field or within the field with evidence of progression.
8. Able to swallow and retain orally administered medication.
9. Female Subjects of Childbearing Potential: Subjects must have a negative
serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose of study treatment and agrees to use highly effective contraception, as defined in Section 9.1, from 7 days prior to enrollment, throughout the treatment period and for 4 months after the last dose of study treatment.
10. Has adequate baseline organ function as outlined in Table 3: (Protocol P 47)
11. French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. |
Consulte el apartado 5.2.1.1 para los Criterios de Inclusión Específicos de la Histología.
Para poder participar en este estudio, los sujetos deberán cumplir todos los criterios de inclusión siguientes:
1. Consentimiento informado por escrito firmado.
2. Sexo: varones y mujeres.
3. Edad: >=18 años en el momento de otorgar el consentimiento informado.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 o 2 (apéndice 1).
5. Presencia de enfermedad avanzada sin ninguna opción terapéutica de referencia según las normas asistenciales locales o regionales y el criterio del médico responsable.
6. Tumor portador de la mutación BRAF V600E, confirmado por un laboratorio local aprobado o por el laboratorio central de referencia designado por GSK.
NOTA: Todos los sujetos deberán proporcionar una muestra de archivo o reciente (obtenida a partir de una biopsia nueva) para realizar una prueba de confirmación en el laboratorio central de referencia mediante el análisis THxID BRAF o un análisis alternativo designado por GSK.
7. CAT, CVB, TEGI, TCGNS/TCGNG y AID EXCLUSIVAMENTE: presencia de al menos una lesión mensurable, según los criterios RECIST 1.1, fuera de un campo de irradiación previa o dentro del campo con evidencia de progresión.
8. Capacidad para tragar y retener medicación administrada por vía oral.
9. Mujeres en edad fértil: resultado negativo de una prueba de embarazo en suero en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y compromiso de utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces, según se definen en la sección 9.1, desde 7 días antes de la inclusión, durante todo el período de tratamiento y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Función orgánica basal adecuada, tal como se define en la Tabla 3 del Protocolo.
11. Sujetos franceses: en Francia, solo se podrá incluir en este estudio a sujetos afiliados o beneficiarios de alguna categoría de la seguridad social. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Please reference to Section 5.2.2.1 for Histology Specific Exclusion Criteria.
ANY subject who meets any of the following criteria is excluded from enrollment in this study:
1. Prior treatment with:
?BRAF and/or MEK inhibitor(s)
? Chemotherapy, immunotherapy, biologic therapy or chemoradiation with delayed toxicity within 21 days (or within 42 days if prior therapy contains nitrosourea or mitomycin C) prior to enrolment
? Chemotherapy or biologic therapy within 14 days prior to enrolment without evidence of delayed toxicity
?Investigational drug(s) within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to enrolment
- Subjects enrolled in France: Subject has participated in any study
using an investigational product (IP) within 30 days prior to enrollment in this study.
2. History of malignancy with confirmed activating RAS mutation at any time.
3. Prior radiotherapy treatment and/or major surgery less than 14 days prior to enrolment, except for WHO Grade I-IV glioma and ATC. Treatment-related
toxicities must have resolved prior to enrollment
For WHO Grades 1, 2, 3, or 4 Glioma ONLY: Radiotherapy is not permitted
within 3 months prior to enrollment (extended period of time of >3 months
needed to prevent subjects with pseudo-progression from radiotherapy from being enrolled in the study). Subjects may be ?4 weeks from radiotherapy if a new lesion relative to the pre-radiation MRI develops outside the primary radiation field.
For ATC Only: Radiotherapy is not permitted within 7 days prior to enrollment.
Treatment-related toxicity must have resolved prior to enrollment.
4. Prior solid organ transplantation or allogenic stem cell transplantation (ASCT)
5. History of another malignancy
6. Presence of:
?Brain metastases (except for subjects in the WHO Grade 1 or 2 Glioma or
WHO Grade 3 or 4 Glioma histology cohorts) that are symptomatic or
untreated or not stable for ?3 months (must be documented by imaging) or
requiring corticosteroids. Subjects on a stable dose of corticosteroids
>14 days and have not required treatment with enzyme-inducing
anticonvulsants for >30 days prior to enrollment can be enrolled with
approval of the GSK Medical Monitor.
?symptomatic or untreated leptomeningeal or spinal cord compression
?Interstitial lung disease or pneumonitis
?Any unresolved ?Grade 2 (per Common Toxicity Criteria for Adverse
Events [CTCAE] version 4.0) toxicity from previous anti-cancer therapy
at the time of enrollment, except alopecia or Grade 2 anemia
?Any serious and/or unstable pre-existing medical disorder, psychiatric disorder, or other conditions that could interfere with subject?s safety. obtaining informed consent or compliance to the study procedures
7. History of retinal vein occlusion (RVO)
8. Clinically significant GI abnormalities that may alter absorption such as
malabsorption syndrome or major resection of the stomach or bowels. For
example, subjects should have no more than 50% of the large intestine removed and no sign of malabsorption (i.e., diarrhea).
9. History or evidence of cardiovascular risk including any of the following:
?Acute coronary syndromes (including myocardial infarction and unstable angina), coronary angioplasty, or stenting within 6 months prior to enrollment
?Clinically significant uncontrolled arrhythmias
?Class II or higher congestive heart failure as defined by the NYHA criteria (Appendix 2)
?Left ventricular ejection fraction (LVEF) below the institutional LLN
?Abnormal cardiac valve morphology (?Grade 2) documented by ECHO
?Corrected QT (QTc) interval for heart rate using Bazett-corrected QT interval (QTcB) ?480 msec
?Intracardiac defibrillator
?Treatment-refractory hypertension defined as a blood pressure (BP) >140/90 mmHg which may not be controlled by anti-hypertensive medication(s) and/or lifestyle modifications
Subjects enrolled in Germany: Subjects with a left bundle branch block
(LBBB) are NOT eligible for inclusion in this study.
10. Presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg), positive hepatitis C antibody test result at Screening or within 3 months prior to first dose of study treatment.
11.Current use of prohibited medication(s) or requirement of prohibited medications during study (see Section 10.2).
12. Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncrasy to drugs chemically related to study treatment, or excipients, or to dimethyl sulfoxide (structural component of dabrafenib)
13. Female subjects: Pregnant, lactating or actively breastfeeding |
Consulte el apartado 5.2.2.2 del Protocolo para los Criterios de Exclusión Específicos de la Histología
Quedará excluido de participar en este estudio TODO sujeto que cumpla alguno de los criterios siguientes:
1. Tratamiento previo con:
- Inhibidores de BRAF o MEK.
- Quimioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico o quimiorradioterapia con toxicidad retardada en los 21 días (o 42 días en caso de que el tratamiento previo contenga nitrosourea o mitomicina C) previos a la inclusión.
- Quimioterapia o tratamiento biológico en los 14 días previos a la inclusión sin datos de toxicidad retardada.
- Fármacos en investigación en los 30 días, o el equivalente a 5 semividas, lo que suponga más tiempo, previos a la inclusión.
2. Antecedentes de neoplasia maligna con mutación activadora de RAS confirmada en cualquier momento.
3. Radioterapia o intervención de cirugía mayor en los 14 días previos a la inclusión, excepto en caso de glioma de grado 1-4 de la OMS y CAT. La toxicidad relacionada con el tratamiento tendrá que haberse resuelto antes de la inclusión.
EXCLUSIVAMENTE en caso de glioma de grado 1, 2, 3 o 4 de la OMS: no se permite la radioterapia en los 3 meses previos a la inclusión (período ampliado >3 meses necesario para evitar la inclusión en el estudio de sujetos con seudoprogresión debida a la radioterapia). Podrán haber transcurrido >=4 semanas desde la radioterapia cuando aparezca una lesión nueva con respecto a la RM previa a la radioterapia fuera del campo de irradiación principal.
Exclusivamente en caso de CAT: no se permite la radioterapia en los 7 días previos a la inclusión. La toxicidad relacionada con el tratamiento tendrá que haberse resuelto antes de la inclusión.
4. Trasplante de órgano sólido o ATCM previo.
5. Antecedentes de otras neoplasias malignas.
6. Presencia de:
- Metástasis cerebrales (excepto en los sujetos de las cohortes histológicas de gliomas de grado 1 o 2 de la OMS o gliomas de grado 3 o 4 de la OMS) sintomáticas, no tratadas, no estables durante >=3 meses (debe documentarse mediante técnicas de imagen) o con necesidad de corticoides. Con la autorización del monitor médico de GSK, podrán participar sujetos tratados con una dosis estable de corticoides durante >14 días y que no hayan necesitado tratamiento con antiepilépticos inductores enzimáticos durante >30 días antes de la inclusión.
- Afectación leptomeníngea sintomática o no tratada o compresión medular.
- Neumopatía intersticial o neumonitis.
- Presencia de toxicidad de cualquier tipo de grado >=2 (según los CTCAE, versión 4.0) no resuelta del tratamiento antineoplásico previo en el momento de inclusión, excepto alopecia o anemia de grado 2.
- Presencia de cualquier trastorno médico, psiquiátrico o de otro tipo grave o inestable que pueda interferir en la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
7. Antecedentes de oclusión de venas retinianas (OVR).
8. Presencia de anomalías digestivas con importancia clínica que puedan alterar la absorción, como síndrome de malabsorción o resección importante del estómago o intestino. Por ejemplo, los sujetos no podrán haberse sometido a la extirpación de más del 50% del intestino grueso ni presentar signos de malabsorción (es decir, diarrea).
9. Antecedentes o indicios de riesgo cardiovascular, como cualquiera de los siguientes
- Antecedentes de síndromes coronarios agudos (como infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o implantación de endoprótesis en los 6 meses previos a la inclusión.
- Arritmias no controladas con importancia clínica..
- Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior según lo definido por los criterios de la NYHA (apéndice 2)
- FEVI por debajo del LIN del centro.
- Morfología anormal de válvulas cardíacas (grado >=2) documentada mediante ecocardiograma.
- Intervalo QTc por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett >=480 ms.
- Desfibrilador intracardíaco.
- Hipertensión arterial resistente al tratamiento definida como una PA >140/90 mm Hg que no puede controlarse con medicación antihipertensiva y modificaciones de los hábitos de vida.
- Sujetos incluidos en Alemania: NO podrán participar en este estudio sujetos con BRI.
10. Presencia de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o resultado positivo en un análisis de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C en el momento de selección o en los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Uso activo de medicamentos prohibidos o necesidad de utilizarlos durante el estudio (véase la sección 10.2).
12. Reacción de hipersensibilidad inmediata o diferida conocida o reacción idiosincrásica a medicamentos relacionados químicamente con el tratamiento del estudio, sus excipientes o dimetilsulfóxido (componente estructural del dabrafenib).
13. Mujeres: Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que estén dando de mamar. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Tumor response as defined by: RECIST, version 1.1 for solid tumor histologies, Modified RANO and RANO for glioma, or established response criteria for specific hematologic malignancies. |
| Respuesta tumoral definido según: criterios RECIST, versión 1.1, en caso de histologías de tumores sólidos, criterios RANO modificados y criterios RANO en caso de gliomas y criterios de respuesta establecidos en caso de determinadas neoplasias hematológicas malignas. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Solid tumors: every 8 weeks until week 48 , then every 12 weeks thereafter.
Hematologic: HCL once blood counts are consistent with a complete response after 4 weeks, both a bone marrow biopsy and aspirate will be performed. If these tests are negative, a bone marrow biopsy and bone marrow aspirate will be performed every 6 months for 1 year, once a year for 2 years and then once every 2 years and at the time of relapse.
MM - at Week 8, at the time of achieving a complete response or best response, and at the time of disease progression. |
Tumores sólidos: cada 8 semanas hasta la semana 48, luego cada 12 semanas
Tumores hematológicos:
- leucemia de células pilosas: una vez el recuento celular sea consistente con una respuesta completa tras 4 semanas, se realizará una biopsia y un aspirado de médula ósea. Si estas pruebas son negativas, se hará una biopsia y un aspirado de médula ósea cada 6 meses durante 1 año, una vez al año durante 2 años y luego una vez cada 2 años y en el momento de la recaída.
- mieloma múltiple: en la semana 8, en el momento de alcanzar una respuesta completa o mejor respuesta y en el momento de la progresión de la enfermedad |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Duration of response
-Investigator-assessed PFS
-OS
-Change from baseline in physical examination findings, vital signs, AEs, laboratory values and cardiac assessments |
- Duración de la respuesta
- SLP valorada por el investigador
- SG
- Cambios respecto al valor basal de los resultados de la exploración física, constantes vitales, acontecimientos adversos, valores de laboratorio y evaluaciones cardiacas. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Duration of response - Solid? q 8 wks - wk 48, q 12 wks. Hematologic?HCL once counts are consistent with CR after 4 wks, both a BM biopsy and aspirate. If negative, a BM biopsy and aspirate q 6 mths for 1 yr, q yr for 2 yrs, q 2 yrs and relapse
MM-at Wk 8, at time of CR or best response, at PD
- Investigator-assessed PFS - Solid tumors - q 8 wks - wk 48, q 12 wks. Hematologic - HCL once counts are consistent with CR after 4 wks, both a BM biopsy and aspirate. If negative a BM biopsy and aspirate q 6 mths for 1 yr, q yr for 2 yrs, q 2 yrs and relapse.
MM - at Wk 8, time of CR or best response, at PD
?OS q 3 mths after withdrawal of drug
Change from baseline in PE, vital signs, AEs, labs and cardiac tests q 4 wks |
Duración de la respuesta SLP:
-Tumores sólidos: cada 8 sem hasta la sem 48, luego cada 12 sems
-Tumores hematológicos: TL: una vez el recuento celular sea consistente con una respuesta completa tras 4 sems., se realizará una biopsia y un aspirado de MO. Si estas pruebas son negativas, se hará una biopsia y un aspirado de MO cada 6 meses durante 1 año, una vez al año durante 2 años y luego una vez cada 2 años y en el momento de la recaída. MM: en la sem 8, en el momento de alcanzar una respuesta completa o mejor respuesta y en el momento de la progresión de la enfermedad.
- SG: cada 3 meses tras la retirada de la medicación
- Cambios respecto al valor basal de los resultados de la exploración física, constantes vitales, AA, valores de laboratorio y evaluaciones cardiacas, cada 4 sems |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 9 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Netherlands |
| Norway |
| Sweden |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered complete when 70% of enrolled subjects across all histology-specific cohorts have died. Subjects who are still benefiting from study treatment at the time of study completion or closure of the study may have the option to enter a rollover study if available at the time of study completion. If subjects are transitioned to a rollover study, only safety will be followed. |
| El estudio se considerará finalizado cuando haya fallecido el 70% de los sujetos incluidos entre todas las cohortes histológicas. Los sujetos que sigan beneficiándose del tratamiento del estudio en el momento de finalización o cierre del estudio tendrán la opción de incorporarse a un estudio de extensión en caso de estar disponible en el momento de finalización del estudio. Cuando los sujetos se incorporen al estudio de extensión, solo se hará un seguimiento de la seguridad. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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