| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) |
| Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico (MMND) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed multiple myeloma in subjects with age >= 65 years, and not candidate for transplant |
| Mieloma múltiple recién diagnosticado en pacientes con edad >= 65 años, y no candidato a trasplante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the progression free survival (PFS) of maintenance therapy with lenalidomide versus placebo after Melphalan Prednisone Velcade® (MPV) induction therapy in subjects with NDMM who are either >= 65 years of age or are not otherwise candidates for stem cell transplantation (SCT). |
| Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) del tratamiento de mantenimiento con lenalidomida respecto a placebo tras la terapia de inducción con melfalán, prednisona y Velcade® (MPV) en sujetos con MMND, bien >= 65 años de edad, o bien que no son candidatos para el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare the overall response rate (ORR) of subjects following maintenance therapy with lenalidomide versus placebo given until documented progressive disease (PD),
-To evaluate the impact of lenalidomide maintenance on the second-line anti-myeloma therapy in terms of progression-free survival (PFS2),
-To compare the overall survival (OS) of subjects following maintenance therapy with lenalidomide versus placebo given until documented PD,
-To compare the safety of lenalidomide alone versus placebo given until documented PD,
-To assess changes from baseline in overall quality of life (QoL) using QoL
questionnaire scores and sub-scores,
-To explore cytomorphologic profiles of subjects entering the study against clinical outcomes, and
-To explore the correlation between the comorbidity factors and the subject?s clinical
outcomes. |
-Comparar tasa de remisión global (TRG) de los sujetos tras el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida respecto a placebo, administrado hasta que se documente la progresión de la enfermedad (PE)
-Evaluar el impacto del mantenimiento con lenalidomida sobre el tratamiento antimieloma de 2ª línea en cuanto a supervivencia sin progresión (SSP2)
-Comparar la SG de los sujetos tras el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida respecto a placebo, administrados hasta que se documente la PE
-Comparar la seguridad de la monoterapia de lenalidomida respecto a placebo, administrados hasta que se documente la PE
-Evaluar los cambios de la calidad de vida (CdV) global respecto a su valor basal, utilizando puntuaciones y subpuntuaciones de cuestionarios de CdV
-Evaluar los perfiles citomorfológicos de los sujetos que sean incluidos en el estudio, en relación con los desenlaces clínicos
-Evaluar la correlación entre los factores de comorbilidad y los desenlaces clínicos de los sujetos |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Objectives :
1)To explore the minimal residual disease (MRD) and clonal heterogeneity/clonal
succession in subjects who enter the study (subjects with partial response [PR]/very
good partial response [VGPR]/complete response [CR]) and subjects achieving or
maintaining a CR during study treatment and at progression/discontinuation during or
after completion of treatment by analysis of bone marrow aspirate and/or whole blood
or serum.
2)To explore molecular and/or immune markers for mechanism of action of
lenalidomide by analysis of bone marrow aspirates and whole blood. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Related to initial diagnosis and prior MPV induction therapy
1. Previously untreated and symptomatic multiple myeloma.
2. All 3 criteria (Durie, 2003) and at least one of the CRAB criteria must be met (Appendix K).
3. Measurable disease by protein electrophoresis analyses.
4. All subjects must be treated with a minimum of 6 and a maximum of 9 cycles of MPV induction regimen, and must have achieved at least PR as best overall response and maintained at MPV discontinuation. If a subject achieves CR prior to at least 6 cycles,the subject will be eligible, but a minimum of 6 cycles must be administered otherwise. (Please refer to the Velcade European Public Assessment Report (EPAR), Version 07 Jun 2013 for more information regarding the approved MPV regimens.)
5. Subjects must not have received any prior anti-myeloma chemotherapy or any investigational agent except 6-9 cycles of induction therapy with MPV.
6. Subjects must have cytogenetic (17 p deletion, and 4;14 translocation), ?-2 microglobulin and serum albumin (ISS Stage) results from their initial diagnosis available at the time of screening (Appendix L).
Related to the subject
7. Must understand and voluntarily sign the informed consent document prior to the conduct of any study related assessments/procedures,
8. Age >= 65 years: if < 65 years of age, the subject must be non eligible for stem cell transplantation,
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendix G) performance status score <= 2,
10. Able to adhere to the study visit schedules and other protocol requirements,
11. Females of Childbearing Potential * (FCBP) must:
a. Have two negative pregnancy tests as verified by the study doctor prior to starting study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after the end of study therapy. This applies even if the subject practices true abstinence2 from heterosexual contact (Appendices A-E).
b. Either commit to true abstinence ? from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use, and be able to comply with, effective contraception without interruption, 28 days prior to starting IP, during the study therapy (including dose interruptions), and for 28 days after discontinuation of study therapy (Appendices A-E).
12. Male Subjects must:
a. Practice true abstinence ? or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a FCBP while participating in the study, during dose interruptions and for at least 28 days following IP discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy (Appendices A-E).
b. Agree to not donate semen during IP therapy and for 28 days after end of study
therapy (Appendices A-E).
13. All subjects must:
a. Have an understanding that the study medication could have a potential teratogenic risk (Appendices A-E).
b. Agree to abstain from donating blood while taking IP therapy and following discontinuation of IP therapy (Appendices A-E).
c. Agree not to share study medication with another person (Appendices A-E).
d. All FCBP and male subjects must be counseled about pregnancy precautions and risks of fetal exposure (Appendices A-E). |
Criterios relacionados con el diagnóstico inicial y con la terapia de inducción previa con MPV
1. Mieloma múltiple sintomático no tratado con anterioridad.
2. Los 3criterios en su totalidad (Durie, 2003) y como mínimo 1 de los criterios CRAB (apéndice K).
3. Enfermedad medible mediante análisis de electroforesis de proteínas.
4. Todos los sujetos deberán haber sido tratados con un mínimo de 6 y un máximo de 9 ciclos de pauta de inducción con MPV, debiendo haber alcanzado por lo menos una RP como mejor respuesta global que se mantenga al suspender el tratamiento con MPV. Si un sujeto alcanza una RC antes de 6 ciclos será elegible para el estudio, pero igualmente se le deberán administrar 6 ciclos como mínimo (consulte el Velcade European Public Assessment Report [EPAR], versión de 7 de junio de 2013, para obtener más información sobre las pautas aprobadas de MPV).
5. Los sujetos no deberán haber recibido ninguna quimioterapia antimieloma ni ningún fármaco experimental previos, a excepción de los 6-9 ciclos de terapia de inducción con MPV.
6. En el momento de la selección se deberá disponer de los siguientes resultados correspondientes al diagnóstico inicial de los sujetos: análisis citogenético (deleción 17p y translocación 4;14), microglobulina ?-2 y albúmina sérica (estadio ISS) (apéndice L).
Criterios relacionados con el sujeto
7. Deberá comprender y firmar voluntariamente el documento de consentimiento informado antes de ser sometido a ninguna evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
8. Edad >= 65 años; en caso de que el sujeto sea < 65 años, no deberá ser elegible para trasplante de progenitores hematopoyéticos.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2 (apéndice G).
10. Capaz de cumplir con la programación de visitas del estudio y con el resto de requerimientos del protocolo.
11. Las mujeres en edad fértil * (MEF) deberán:
a. Obtener resultados negativos, verificados por el médico del estudio, en dos pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento del estudio. La paciente deberá estar de acuerdo en someterse regularmente a pruebas del embarazo durante el transcurso del estudio y después de finalizar la terapia del mismo. Esto será de aplicación incluso si la paciente practica abstinenciaapéndices A-E). 2 de contacto heterosexual
b. Comprometerse a mantener abstinencia verdadera apéndices A-E). ? de contacto heterosexual (que deberá revisarse mensualmente), o bien estar de acuerdo en usar, y ser capaz de mantener, métodos anticonceptivos efectivos de manera ininterrumpida desde los 28 días anteriores al inicio del PI, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de su administración) y durante los 28 días posteriores a la suspensión de la terapia del ensayo
12. Los sujetos varones deberán:
a. Practicar abstinencia verdadera apéndices A-E). ? o estar de acuerdo en usar preservativos en sus relaciones sexuales con mujeres embarazadas o MEF mientras dure su participación en el estudio, así como durante las interrupciones de la administración del tratamiento y como mínimo durante los 28 días siguientes a la suspensión del PI, incluso si se han sometido a una vasectomía con éxito (
b. Acceder a no donar semen durante el tratamiento con el PI y durante los 28 días siguientes a la suspensión del fármaco del estudio (apéndices A-E).
13. Todos los sujetos deberán, obligatoriamente:
a. Comprender que la medicación del estudio puede entrañar un riesgo teratógeno potencial (apéndices A-E).
b. Estar de acuerdo en no donar sangre durante el tratamiento con el PI y tras la suspensión del mismo (apéndices A-E).
c. Estar de acuerdo en no compartir la medicación del estudio con ninguna otra persona (apéndices A-E).
d. Todas las MEF, así como los sujetos varones, deberán recibir asesoramiento sobre las precauciones frente al embarazo y los riesgos de la exposición fetal (apéndices A-E). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following will exclude the subject from the study enrollment:
1. Previous treatment with anti-myeloma therapy other than the required 6-9 cycles of MPV induction therapy (does not include local radiotherapy, bisphosphonates, or a single short course of steroid [ie, less than or equal to the equivalent of dexamethasone 40 mg/day for 4 days; such a short course of steroid treatment must not have been given within 14 days of randomization]).
2. Subjects who didn?t achieve PR or better after getting at least 6 cycles of MPV (see the Velcade EPAR, Version 07 Jun 2013) and at the end of MPV whatever the overall response are not eligible.
3. Prior therapy with immunomodulating or immunosuppressive agents, or epigenetic or DNA modulating agents. Subjects who received investigational agents are also excluded.
4. Any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
5. Any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
6.Pregnant or lactating females.
7. Any of the following laboratory abnormalities:
-Absolute neutrophil count (ANC) < 1,000/microL (1.0 x 109/L)
-Untransfused platelet count < 50,000 cells/microL (50 x 109/L)
-Serum SGOT/AST or SGPT/ALT > 3.0 x upper limit of normal (ULN)
-Serum bilirubin levels > 1.5 x ULN
8. Renal insufficiency (creatinine clearance [CrCl] < 30 mL/min by Cockcroft-Gault method, Appendix N) or actual CrCl result, or renal failure requiring hemodialysis or peritoneal dialysis.
9. Prior history of malignancies including skin cancer, other than multiple myeloma.
10. Prior history of deep venous thrombosis (DVT) or pulmonary embolus (PE) within 3
years of randomization.
11. Subjects who are unable or unwilling to undergo anti-thrombotic therapy.
12. Peripheral neuropathy of > Grade 2 severity according to the NCI CTCAE Version 4.0.
13. Known Human Immunodeficiency Virus (HIV) positivity or active infectious hepatitis,
type A, B, or C.
14. Primary amyloidosis (immunoglobulin light chain) and myeloma complicated by
amyloidosis.
15. Prior allogeneic or autologous stem cell transplantation.
16. Significant active cardiac disease within the previous 6 months including:
- New York Heart Association class II-IV congestive heart failure
- Unstable angina or angina requiring surgical or medical intervention
- Myocardial infarction
17. Any condition that confounds the ability to interpret data from the study. |
1. Tratamiento previo con tratamientos antimieloma, a excepción de los 6-9 ciclos de terapia de inducción con MPV necesaria (no incluye la radioterapia local, los bifosfonatos ni una pauta corta de esteroides [es decir, igual o inferior al equivalente a 40 mg/día de dexametasona durante 4 días; esta pauta corta de esteroides no deberá haberse administrado durante los 14 días previos a la aleatorización]).
2. Los sujetos que no alcancen una RP como mínimo después de recibir al menos 6 ciclos de MPV (véase el EPAR de Velcade, versión 7 de junio de 2013) o que no la alcancen al finalizar la terapia con MPV, sea cual sea la respuesta global, no son elegibles.
3. Tratamiento previo con fármacos inmunomoduladores o inmunosupresores, o bien con agentes epigenéticos o moduladores del ADN. Los sujetos que hayan recibido fármacos en investigación también serán excluidos.
4. Cualquier enfermedad o anomalía de laboratorio significativas, o enfermedad psiquiátrica que pueda impedir que el sujeto participe en el estudio.
5. Cualquier enfermedad (incluida la presencia de alteraciones analíticas), que suponga para el sujeto un riesgo inaceptable en caso de que participe en el estudio.
6. Mujeres gestantes o en período de lactancia.
7. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/microl (1,0 x 109/l).
? Recuento de plaquetas sin haber recibido transfusiones < 50 000 células/microl (50 x 109/l)
? SGOT/AST o SGPT/ALT séricas > 3,0 veces x límite superior de normalidad (LSN)
? Niveles de bilirrubina sérica > 1,5 x LSN
8. Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina [AclCr] < 30 ml/min según la fórmula de Cockroft-Gault [Apéndice N] o según el resultado del AclCr real), o insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.
9. Antecedentes de neoplasias malignas, incluido el cáncer de piel (y excluyendo el mieloma múltiple).
10. Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) o tromboembolia pulmonar (TEP) durante los 3 años previos a la aleatorización.
11. Sujetos que no son capaces o no desean recibir tratamiento antitrombótico.
12. Neuropatía periférica de intensidad > grado 2 de acuerdo con los CTCAE del NCI, versión 4.0.
13. Positividad conocida para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) o hepatitis activa de origen infeccioso (de tipo A, B o C).
14. Amiloidosis primaria (cadenas ligeras de inmunoglobulinas) o mieloma complicado con una amiloidosis.
15. Alotrasplante o autotrasplante de progenitores hematopoyéticos previo.
16. Cardiopatía significativa en los 6 meses anteriores, incluidos:
? Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II-IV de la New York Heart Association
? Angina inestable o que requiere intervención médica o quirúrgica
? Infarto de miocardio
17. Cualquier trastorno que pueda interferir con la capacidad de interpretar los datos del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS defined as the time from randomization to the first objective tumor progression according to IMWG criteria (Appendix H) or death from any cause, whichever occurs first. |
| Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión objetiva del tumor, según los criterios IMWG (apéndice H) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS defined as the time from randomization to the first objective tumor progression
according to IMWG criteria (Appendix H) or death from any cause, whichever occurs
first. (PFS cannot be specified in advance) |
| Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión objetiva del tumor, según los criterios IMWG (apéndice H) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. (SSP no se puede especificar de antemano) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-ORR (CR, VGPR and PR): during the maintenance phase, according to IMWG criteria (Appendix H),
-PFS2: Time from randomization to objective tumor progression on next-line treatment or death from any cause, whichever occurs first,
-OS defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause,
-Safety (AEs [type, frequency, and severity of AEs, and relationship of AEs to investigational product(IP)], SAEs, laboratory abnormalities, hospitalizations, and SPMs), and
-QoL: Changes from baseline in overall scores and sub-scores using the EORTC QoL Questionnaire for Subjects with Cancer (EORTC QLQ-C15-PAL) Module, and the descriptive system of the EQ-5D. |
-Tasa de remisiones objetivas (TRO) (RC, RCMB y RP): durante la fase de mantenimiento, según los criterios IMWG(apéndice H).
-Supervivencia sin progresión-2 (SSP2): tiempo transcurrido entre la aleatorización y la progresión objetiva del tumor durante el tratamiento con la siguiente línea terapéutica o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
-Supervivencia global (SG): definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la muerte por cualquier causa.
-Seguridad (AA [tipo, frecuencia e intensidad de los AA, así como la relación de los AA con el producto en investigación [PI]), AAG, valores anormales de laboratorio, hospitalizaciones y SNMP).
-CdV: cambios de las puntuaciones globales y de las subpuntuaciones respecto a los valores basales, para lo cual se usará el módulo del cuestionario de CdV para sujetos con cáncer de la EORTC (EORTC QLQ-C15-PAL) y el sistema descriptivo del EQ-5D. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-ORR (CR, VGPR and PR): during the maintenance phase, according to IMWG criteria (Appendix H),
PFS2: Time from randomization to objective tumor progression on next-line treatment or death from any cause, whichever occurs first,
-OS defined as the time from the date of randomization to the date of death due to any cause,
-Safety (AEs [type, frequency, and severity of AEs, and relationship of AEs to investigational product(IP)], SAEs, laboratory abnormalities, hospitalizations, and SPMs), and
-on the first day of Cycle1, every 4 cycles during active treatment phase, at the discontinuation visit and one month after progression |
-TRO (RC, RCMB y RP): durante la fase de mantenimiento, según los criterios IMWG(apéndice H)
-SSP2: tiempo transcurrido entre la aleatorización y la progresión objetiva del tumor durante el tratamiento con la siguiente línea terapéutica o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
-Supervivencia global (SG): definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la muerte por cualquier causa.
-Seguridad (AA [tipo, frecuencia e intensidad de los AA, así como la relación de los AA con el producto en investigación [PI]), AAG, valores anormales de laboratorio, hospitalizaciones y SNMP) y
-en el primer día de ciclo1, cada 4 ciclos durante la fase de tratamiento activo, en la visita de la interrupción y un mes después de la progresión |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| the date of the last visit of the last subject to complete the study, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol and/or the Statistical Analysis Plan, whichever is the later date. |
| se define como bien la fecha de la última visita del último sujeto que complete el estudio, o bien la fecha de recepción del último punto de entrada de datos del último sujeto necesarios para efectuar el análisis del objetivo principal y de los objetivos secundarios y exploratorios del estudio, de acuerdo con las especificaciones previas del protocolo o del plan de análisis estadístico (el de fecha más reciente). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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