Clinical Trial Results:
An open-label, international, multicenter, single-arm, uncontrolled, phase IIIb study of riociguat in patients with PAH who demonstrate an insufficient response to treatment with phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE-5i)
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Summary
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EudraCT number |
2013-001759-10 |
Trial protocol |
DE CZ IT BE GB FR |
Global end of trial date |
29 Dec 2016
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
13 Mar 2019
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First version publication date |
15 Dec 2017
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BAY63-2521/16719
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02007629 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen D-51368, Germany,
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Dec 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Dec 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To investigate whether it was safe, feasible and beneficial to replace phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE-5i) therapy with Riociguat (BAY63-2521) in pulmonary arterial hypertension (PAH) subjects demonstrating insufficient response to PDE-5 inhibition.
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Council for Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent form was read by and explained to all subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
18 Feb 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 11
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Worldwide total number of subjects |
61
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EEA total number of subjects |
56
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
46
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From 65 to 84 years |
15
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study was conducted in 20 study centers in Belgium, Czech Republic, France, Germany, Italy, Switzerland, United Kingdom, Canada, United States, Germany, between 18 February 2014 (first subject first visit) and 29 December 2016 (last subject last visit). | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Overall, 79 subject were screened, of them 17 were screen failure and 1 withdrew consent; total 61 were assigned to pre-treatment phase (approximately 2 weeks) and treatment phase (titration phase [8 weeks] and maintenance phase [16 weeks]). Of 61 subjects, 51 completed treatment phase and 28 of them entered in an extended drug supply phase (EDSP). | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Main Phase
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Riociguat up to 2.5 mg tid (Main Phase) | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received riociguat film coated immediate-release (IR) tablet 3 times a day (tid) with or without food at a starting dose of 1.0 milligram (mg) and increased by 0.5 mg increments at 2-weekly intervals to a maximum of 2.5 mg tid, until Week 8 (titration phase). An optimal dose was determined based on systolic blood pressure (SBP) and well-being. Thereafter, riociguat continued at the optimal individual dose until Week 24 (Main phase). Dose reductions or stop of study medication for safety reasons were allowed at any time. Increases or re-increases in 0.5 mg steps (maximum dose 2.5 mg) were possible at the investigator’s discretion weighing the benefit with potential risks implied. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Riociguat
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Investigational medicinal product code |
BAY63-2521
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects received riociguat film coated IR tablet 3 tid with or without food at a starting dose of 1.0 mg and increased by 0.5 mg increments at 2-weekly intervals to a maximum of 2.5 mg tid, until Week 8 (titration phase).
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Period 2
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Period 2 title |
Extended Drug Supply Phase (EDSP)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Riociguat up to 2.5 mg tid EDSP | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects were offered participation in EDSP and received riociguat 2.5 mg film coated IR tablet 3 tid with or without food for 18 months or until reimbursement. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Riociguat
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Investigational medicinal product code |
BAY63-2521
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects were offered participation in EDSP and received riociguat 2.5 mg film coated IR tablet 3 tid with or without food for 18 months or until reimbursement.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Not all subjects who completed the main phase were enrolled in EDSP. Subjects may continue to participate in EDSP of the study at the discretion of the investigator. The study drug was provided free of charge until market approval and reimbursement or at the longest for 18 months, whatever date occurs earlier. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Riociguat up to 2.5 mg tid (Main Phase)
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Reporting group description |
Subjects received riociguat film coated immediate-release (IR) tablet 3 times a day (tid) with or without food at a starting dose of 1.0 milligram (mg) and increased by 0.5 mg increments at 2-weekly intervals to a maximum of 2.5 mg tid, until Week 8 (titration phase). An optimal dose was determined based on systolic blood pressure (SBP) and well-being. Thereafter, riociguat continued at the optimal individual dose until Week 24 (Main phase). Dose reductions or stop of study medication for safety reasons were allowed at any time. Increases or re-increases in 0.5 mg steps (maximum dose 2.5 mg) were possible at the investigator’s discretion weighing the benefit with potential risks implied. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Riociguat up to 2.5 mg tid (Main Phase)
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Reporting group description |
Subjects received riociguat film coated immediate-release (IR) tablet 3 times a day (tid) with or without food at a starting dose of 1.0 milligram (mg) and increased by 0.5 mg increments at 2-weekly intervals to a maximum of 2.5 mg tid, until Week 8 (titration phase). An optimal dose was determined based on systolic blood pressure (SBP) and well-being. Thereafter, riociguat continued at the optimal individual dose until Week 24 (Main phase). Dose reductions or stop of study medication for safety reasons were allowed at any time. Increases or re-increases in 0.5 mg steps (maximum dose 2.5 mg) were possible at the investigator’s discretion weighing the benefit with potential risks implied. | ||
Reporting group title |
Riociguat up to 2.5 mg tid EDSP
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Reporting group description |
Subjects were offered participation in EDSP and received riociguat 2.5 mg film coated IR tablet 3 tid with or without food for 18 months or until reimbursement. | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
FAS (N=61) included all subjects who were included in the study, were assigned to study treatment, and received at least one dose of study drug.
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End point title |
Change From Baseline in 6 Minute Walking Distance (6MWD) [1] | ||||||||||||
End point description |
6MWD test was used to measure the subjects functional exercise capacity. Subjects were instructed to walk alone, not run, from one end to the other end of the walking course, at their own pace, while attempting to cover as much ground as possible in 6 minutes. No “warm-up” period was performed before the test. Investigators have not walked with the subjects. This was an encouraged test (the person conducting the test encouraged subjects to walk farther or faster by using only standardized phrases). In the below table 'n' signifies number of evaluable subjects for the respective category.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Week 12 and Week 24
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No formal statistical testing was planned. |
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| Notes [2] - FAS with evaluable subjects for this end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change From Pre-treatment in 6 Minute Walking Distance (6MWD) | ||||||||||||
End point description |
6MWD test was used to measure the subjects functional exercise capacity. Subjects were instructed to walk alone, not run, from one end to the other end of the walking course, at their own pace, while attempting to cover as much ground as possible in 6 minutes. No “warm-up” period was performed before the test. Investigators have not walked with the subjects. This was an encouraged test (the person conducting the test encouraged subjects to walk farther or faster by using only standardized phrases). In the below table 'n' signifies number of evaluable subjects for the respective category.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Pre-treatment, Week 12 and Week 24
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| Notes [3] - FAS with evaluable subjects for this end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in Cardiac Index | ||||||||||
End point description |
The cardiac output was measured by using the thermodilution methodology and a respective electronic device. The cardiac index was assessed by dividing the cardiac output by the person’s BSA.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Week 24
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| Notes [4] - FAS with evaluable subjects for this end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Change From Pre-treatment in N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide (NTproBNP) | ||||||||||||
End point description |
NT-proBNP cardiac biomarker was used to detect, diagnose, and evaluate the severity of heart failure. A higher level of the marker was indicative of heart failure. In the below table 'n' signifies number of evaluable subjects for the respective category.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Week 12 and Week 24
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| Notes [5] - FAS with evaluable subjects for this end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in World Health Organization Functional Class (WHO FC) | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
WHO FC assessment of PAH ranged from functional class I (subjects with PH but without resulting limitation of physical activity); class II (subjects with PH resulting in slight limitation of physical activity); class III (subjects with PH resulting in marked limitation of physical activity); class IV (subjects with PH with inability to carry out any physical activity without symptoms); and class V death. Changes to a lower WHO FC resemble improvement; changes to a higher functional class resemble deterioration of PAH. In the below table 'n' signifies number of evaluable subjects for the respective category.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Week 12 and Week 24
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| Notes [6] - FAS with evaluable subjects for this end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Clinical Worsening | ||||||||
End point description |
Clinical worsening was defined as death (all-cause mortality); atrial septostomy; lung transplantation; non-planned PAH-related hospitalisation; start of new PAH treatment (ERA, inhaled or oral prostanoid) or modification of pre-existing treatment, initiation of intravenous or subcutaneous prostanoids; persistent decrease of greater than (>) 15% from baseline or >30% from last measurement in 6MWD; persistent worsening of WHO FC; or appearance or worsening of signs/symptoms of right heart failure not responding to optimised oral diuretic therapy. All identified and suspected clinical worsening events were confirmed by independent central adjudication.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline to Week 24
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| Notes [7] - FAS |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Change From Baseline in European Quality of life (Qol)-Group (EQ)-5D Questionnaire | ||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D was a standardized instrument which was used to measure the health outcome. The EQ-5D was a selfreport questionnaire and needed to be completed by the subject. After the subject filled in the questionnaire, the questionnaire was transferred into the electronic case report form (eCRF). EQ-5D was calculated by two types of questionnaires Part A (descriptive health profile) and Part B (visual analogue scale). Part A, EQ-5D comprised 5-item questionnaires to measure own health profile status (mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression). Each measure has three levels (1. no problems, 2. some problems, 3. extreme problems). In Part B, visual analogue rating scale to measure how good or bad a health state was. Scale was drawn by using thermometer-like scale, on which the best state imagine was marked as 100 and worst state imagine was marked as 0. In the below table 'n' signifies number of evaluable subjects for the respective category.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Week 12 and Week 24
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| Notes [8] - FAS with evaluable subjects for this end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects Without Clinical Worsening who Achieve at Least WHO FC II and an Improvement in 6 MWD of Greater Than or Equal to (>=) 30 meters | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of subjects without clinical worsening who achieve at least who FC II and an improvement in 6 MWD of >= 30 meters were reported. In the below table 'n' signifies number of evaluable subjects for the respective category.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Baseline, Week 12 and Week 24
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| Notes [9] - FAS with evaluable subjects for this end point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From start of study treatment up to 30 days after last study drug intake for main phase and from start of study treatment in EDSP up to the end of study in EDSP subjects
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Riociguat up to 2.5 mg tid Main phase
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Reporting group description |
Subjects received riociguat (BAY63-2521) film coated IR tablet tid with or without food at a starting dose of 1.0 mg and increased by 0.5 mg increments at 2-weekly intervals to a maximum of 2.5 mg tid, until Week 8 (titration phase). An optimal dose was determined based on SBP and well-being. Thereafter, riociguat continued at the optimal individual dose until Week 24 (Main phase). Dose reductions or stop of study medication for safety reasons were allowed at any time. Increases or re-increases in 0.5 mg steps (maximum dose 2.5 mg) were possible at the investigator’s discretion weighing the benefit with potential risks implied. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Riociguat up to 2.5 mg tid EDSP
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Reporting group description |
Subjects were offered participation in EDSP and received riociguat 2.5 mg film coated IR tablet 3 tid with or without food for 18 months or until reimbursement. Treatment-emergent adverse events (TEAEs) during EDSP included either ongoing from main phase at the time of entry into EDSP or newly reported in EDSP. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Feb 2014 |
Following modifications were done in this amendment: 1: Changed sildenafil dose from 20 mg tid to 80 mg tid. 2: Reduced washout period for sildenafil from 3 to 1 day. It stayed 3 days for tadalafil. 3: Revised inclusion criteria: A. Subjects with associated PAH due to congenital heart disease were allowed to be enrolled. B. The upper limit for cardiac index as one of the criteria for insufficient response/not at treatment target was increased from <2.5 to <3.0 liter per minute per square meter (L/min/m2). Lower limit for pulmonary vascular resistance as an additional inclusion criterion was proportionally decreased from >480 to 400 dyne*second*centimeter^-5. C. Age range widened to include subjects up to 75 years old. 4: Following exclusion criteria revised: A -Moderate to severe bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease and -Moderate to severe restrictive lung disease total lung capacity <70% predicted replaced with: -Evidence of clinically significant restrictive or obstructive parenchymal lung diseases in the judgment of the investigator (based on a clean computed tomography [CT] lung scan). B. The lower limit for diffusing capacity of lung for carbon monoxide as an exclusion criterion was decreased from 40 to 30% predicted. C. Previous treatment with riociguat was added as an exclusion criterion. 5: Revised withdrawal criteria: Subject diagnosed with pulmonary veno-occlusive disease while on treatment with study drug the administration of riociguat had to be stopped immediately. 6: Dose increase time during titration phase was increased to also allow increase at Visit 5 (Week 8). 7: LPH questionnaire was removed from the study procedures. 8: Corrected time periods definitions: Time periods of 3 months and 12 weeks were replaced by 90 days. 9: Syncope as special interest AE was replaced by symptomatic hypotension and hemoptysis. 10: Left atrial volume index was added as an additional echocardiogram parameter. |
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27 Feb 2015 |
Following modifications were done in this amendment: Modification 1: Added interim analysis: An interim analysis was added to evaluate clinical monitoring signals on efficacy and/or safety, which would be presented to the advisory board to support continued enrollment in the study, because experience of switching from PDE-5i in this patient population is very limited. Modification 2: Added time window for prior PDE-5i therapy: Time window of 7 days was added to the period of 90 days for prior PDE-5i therapy, to better adapt to routine clinical practice and to allow for more flexibility. Modification 3: Change of the sponsor’s medically responsible person: Sponsor’s medically responsible person was changed; therefore the name was updated on the signature page. Modification 4: Other text/inconsistencies corrections: In addition to the changes specified above the protocol text was corrected for better clarity and consistency. |
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24 Feb 2016 |
Following modifications were done in this amendment: Modification 1. The definition of end of study and the time point for reporting was clarified. The time point for the clinical study report is the last visit of the last subject in the main phase (maintenance phase up to Visit 7 at Week 24 including the safety follow-up visit, if applicable). The extended drug supply phase is considered an extension of the study and will be reported as an addendum to the study report. Modification 2. Addition of transition to long-term extension study: The option was implemented for subjects to transition to a separate long-term extension study at the end of the maintenance phase or during the extended drug supply phase. Modification 3: Change of the sponsor’s medically responsible person: Sponsor’s medically responsible person was changed; therefore the name was updated on the signature page. Modification 4. Clarification of applicability of the safety follow-up visit: It was clarified that the safety follow-up visit is applicable only for subjects who terminate the treatment prematurely or formally complete treatment according to protocol at Visit 7. Subjects continuing treatment after Visit 7 without treatment interruption in the extended drug supply phase of the study or in a Bayer/ Merck Sharp & Dohme (MSD-sponsored) riociguat long-term extension study or any other extended access program for riociguat are not required to come in for the safety follow-up visit. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Occurrence of "±” in relation with geometric CV is auto-generated and cannot be deleted. Decimal places were automatically truncated if last decimal equals zero. | |||
