Clinical Trial Results:
A multicenter, randomized, double-blind, parallel group study to assess the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure patients comparing two titration regimens
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Summary
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EudraCT number |
2013-001835-33 |
Trial protocol |
HU IT SK ES DE FI GB BG |
Global end of trial date |
05 Aug 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Jul 2016
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First version publication date |
06 Aug 2015
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLCZ696B2228
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01922089 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Aug 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Aug 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To characterize the safety and tolerability of initiating LCZ696 in heart failure with reduced ejection fraction patients with 3-week and 6-week up-titration regimens over 12 weeks based on reported adverse events and laboratory assessments.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Nov 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 83
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 75
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 50
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 80
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 67
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Worldwide total number of subjects |
498
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EEA total number of subjects |
406
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
250
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From 65 to 84 years |
241
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85 years and over |
7
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients were stratified based on the level of RAAS inhibition; High RAAS stratum and Low RAAS stratum. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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LCZ696 Condensed | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Up-titration to LCZ696 200 mg twice daily (bid) over 3 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LCZ696
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Investigational medicinal product code |
LCZ696
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Other name |
Sacubitril/valsartan
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Up-titration to LCZ696 200 mg twice daily (bid) over 3 weeks
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Arm title
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LCZ696 Conservative | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Up-titration to LCZ696 200 mg bid over 6 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
LCZ696
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Investigational medicinal product code |
LCZ696
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Other name |
Sacubitril/valsartan
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Up-titration to LCZ696 200 mg twice daily (bid) over 6bweeks
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
LCZ696 Condensed
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Reporting group description |
Up-titration to LCZ696 200 mg twice daily (bid) over 3 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LCZ696 Conservative
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Reporting group description |
Up-titration to LCZ696 200 mg bid over 6 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
LCZ696 Condensed
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Reporting group description |
Up-titration to LCZ696 200 mg twice daily (bid) over 3 weeks | ||
Reporting group title |
LCZ696 Conservative
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Reporting group description |
Up-titration to LCZ696 200 mg bid over 6 weeks | ||
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End point title |
Number of participants experiencing hypotension, renal dysfunction, hyperkalemia and angioedema and by Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) stratum (high vs. low) [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants experiencing hypotension, renal dysfunction, hyperkalemia and angioedema and by Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) stratum (high vs. low) High RAAS stratum Patients receiving > 160 mg of valsartan or > 10 mg total daily dose of enalapril, or equivalent doses of other ARBs/ACEIs, respectively, at screening Low RAAS stratum: Patients receiving ≤ 160 mg of valsartan or ≤ 10 mg total daily dose of enalapril, or equivalent doses of other ARBs/ACEIs, respectively, at screening. This stratum also included patients who were not on an ACEI or an ARB 4 weeks prior to screening (i.e., ACEI/ARB-naïve patients) “No statistical analysis was planned for this primary outcome.”
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
12 weeks
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive summary statistics was planned for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of participants who achieved treatment success over the 12 weeks and by Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) stratum (high vs. low) | ||||||||||||||||||
End point description |
Treatment success was defined as the proportion of patients who achieved and maintained LCZ696 200 mg bid without any dose interruption or down-titration over 12 weeks and by Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) stratum (high vs. low) High RAAS stratum Patients receiving > 160 mg of valsartan or > 10 mg total daily dose of enalapril, or equivalent doses of other ARBs/ACEIs, respectively, at screening Low RAAS stratum: Patients receiving ≤ 160 mg of valsartan or ≤ 10 mg total daily dose of enalapril, or equivalent doses of other ARBs/ACEIs, respectively, at screening. This stratum also included patients who were not on an ACEI or an ARB 4 weeks prior to screening (i.e., ACEI/ARB-naïve patients)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Number of participants who tolerated study medication for at least the last two weeks of the study and by Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) stratum (high vs. low). | ||||||||||||||||||
End point description |
Tolerability was assessed as the proportion of patients who achieved LCZ696 200 mg bid and maintained this dose for at least 2 weeks before study completion, regardless of previous dose interruption or down-titration and by Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) stratum (high vs. low) High RAAS stratum Patients receiving > 160 mg of valsartan or > 10 mg total daily dose of enalapril, or equivalent doses of other ARBs/ACEIs, respectively, at screening Low RAAS stratum: Patients receiving ≤ 160 mg of valsartan or ≤ 10 mg total daily dose of enalapril, or equivalent doses of other ARBs/ACEIs, respectively, at screening. This stratum also included patients who were not on an ACEI or an ARB 4 weeks prior to screening (i.e., ACEI/ARB-naïve patients)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All adverse events reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
LCZ696 Conservative
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Reporting group description |
Up-titration to LCZ696 200 mg bid over 6 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LCZ696 Condensed
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Reporting group description |
Up-titration to LCZ696 200 mg twice daily (bid) over 3 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Jun 2014 |
The main purpose of this amendment is to align study exclusion criteria 30 from study protocol CLCZ696B2228 with the exclusion criteria of the other study protocols from the LCZ696 clinical program and with the LCZ696 Investigators’ Brochure. The Novartis standard protocol template language requires contraception use during study medication dosing and until 5 times the terminal half-life of the study drug has elapsed following the final dose. At the end of this period, the concentration of the compound in the blood will be very low and the drug is considered eliminated. According to the current Novartis protocol template, the longest t1/2, for LBQ657, would require contraception to continue for 4 days after the last dose of study medication. Therefore, even if the mean half-life indicates that contraception for 4 days following the last dose of study medication is considered sufficient, the contraception period for women of child-bearing potential after being taken off study medication is changed to ensure consistency with other studies and documents from 4 days to 7 days. Additionally, due to changes in the timing of the study, there was no significant data for the LCZ696B2228 study to be specifically reviewed by the DMC at the March 28, 2014 DMC meeting. As a consequence the DMC review plan is adjusted to match with the current study progress. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
