| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Partial Onset Epilepsy |
| Epilepsia de inicio parcial |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Epilepsy is a condition that affects the brain and causes repeated seizures, also known as fits. Partial-onset epilepsy begins in one area of the brain. |
| La epilepsia es una enfermedad que afecta al cerebro y provoca crisis repetidas, también conocidas como ataques. La epilepsia de inicio parcial comienza en una zona del cerebro. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine the effective dose range of YKP3089 as adjunctive therapy for the treatment of partial seizures. |
| El objetivo principal de este estudio consiste en determinar el intervalo de dosis eficaz de YKP3089 como tratamiento complementario de las crisis de inicio parcial. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The trial will also evaluate the safety and tolerability of YKP3089 in the partial epilepsy population. |
| El ensayo también evaluará la seguridad y la tolerabilidad de YKP3089 en la población con epilepsia parcial. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, age 18 to 70 years inclusive
2. Weight at least 40 kg
3. Written informed consent signed by the subject or legal guardian prior to entering the study in accordance with the ICH GCP guidelines. If the written informed consent is provided by the legal guardian because the subject is unable to do so, a written or verbal assent from the subject must also be obtained.
4. A diagnosis of partial epilepsy according to the International League Against Epilepsy's Classification of Epileptic Seizures. Diagnosis should have been established by clinical history and an electroencephalogram (EEG) that is consistent with localization related epilepsy; normal interictal EEGs will be allowed provided that the subject meets the other diagnosis criterion (ie, clinical history).
5. Have uncontrolled partial seizures despite having been treated with at least 2 different AEDs within approximately the last 2 years.
6. During the 8-week baseline period, subjects must have at least 8 partial seizures including only simple partial seizures with motor component, complex partial seizures, or secondarily generalized seizures without a seizure-free interval of greater than 25 days any time during the 8 weeks baseline. Subjects must have at least 3 of these partial seizures during each of the two consecutive 4-week segments of the baseline period.
7. Currently on stable antiepileptic treatment regimen:
a) Subject must have been receiving stable doses of 1 to 3 AEDs for at least 4 weeks prior to screening (Visit 1) to be continued unchanged throughout the study
b) Vagal nerve stimulator (VNS) will not be counted as an AED; however, the parameters must remain stable for at least 4 weeks prior to baseline. The VNS must have been implanted at least 5 months prior to Visit 1.
c) Benzodiazepines taken at least once per week during the 1 month prior to Visit 1 for epilepsy, or for anxiety or sleep disorder, will be counted as 1 AED and must be continued unchanged throughout the study. Therefore only a maximum of 2 additional approved AEDs will be allowed. See Exclusion Criterion No. 13 for intermittent benzodiazepine rescue parameters.
8. Computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scan performed within the past 10 years that ruled out a progressive cause of epilepsy. If a CT or MRI has not been
performed within the past 10 years, one must be performed prior to randomization.
9. Ability to reach subject by telephone.
10. Use of an acceptable form of birth control by female subjects of childbearing potential |
1. Varón o mujer de entre 18 y 70 años de edad, ambos inclusive.
2. Peso de 40 kg como mínimo.
3. Consentimiento informado por escrito firmado por el sujeto o su representante legal antes de incorporarse al estudio de conformidad con las normas de BPC de la ICH. En caso de que el consentimiento informado por escrito sea otorgado por el tutor legal porque el sujeto no pueda hacerlo, deberá obtenerse también el asentimiento escrito o verbal del sujeto.
4. Diagnóstico de epilepsia parcial según la clasificación de las crisis epilépticas de la Liga Internacional Contra la Epilepsia. El diagnóstico tendrá que haberse establecido a partir de los antecedentes clínicos y de un electroencefalograma (EEG) compatible con epilepsia relacionada con la localización; se permitirán EEG intercríticos normales siempre que el sujeto cumpla el otro criterio diagnóstico (es decir, antecedentes clínicos).
5. Presencia de crisis de inicio parcial no controladas a pesar de haber sido tratado con al menos 2 AE diferentes en los dos últimos años aproximadamente.
6. Durante el período basal de 8 semanas, los sujetos deberán presentar un mínimo de 8 crisis de inicio parcial, entre ellas, crisis parciales simples con componente motor, crisis parciales complejas o crisis con generalización secundaria sin un intervalo exento de crisis mayor de 25 días en ningún momento del período basal de 8 semanas. Los sujetos deberán presentar un mínimo de 3 de estas crisis de inicio parcial durante cada uno de los dos períodos de 4 semanas consecutivos del período basal.
7. Estar recibiendo un régimen estable de tratamiento antiepiléptico:
a) El sujeto tendrá que haber recibido dosis estables de 1 a 3 AE durante al menos 4 semanas antes de la selección (visita 1) y mantenerse inalteradas durante todo el estudio.
b) El tratamiento con un estimulador del nervio vago (ENV) no se contabilizará como AE; sin embargo, los parámetros deberán mantenerse estables durante al menos 4 semanas antes del período basal. El ENV deberá haberse implantado al menos 5 meses antes de la visita 1.
c) Las benzodiazepinas que se tomen al menos una vez por semana durante el mes previo a la visita 1 por epilepsia, o por ansiedad o trastornos del sueño, se contabilizarán como un AE y tendrán que mantenerse inalteradas durante todo el estudio. Por consiguiente, únicamente se permitirá un máximo de 2 AE aprobados adicionales. Véanse en el criterio de exclusión n.º 13 los parámetros de rescate con benzodiazepinas intermitentes.
8. Tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) realizada en los últimos 10 años que haya descartado una causa progresiva de la epilepsia. Si no se ha realizado una TC o RM en los 10 últimos años, deberá obtenerse una antes de la aleatorización.
9. Posibilidad de comunicarse con el sujeto por teléfono.
10. Uso de un método anticonceptivo aceptable por parte de las mujeres en edad fértil. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of serious systemic disease, including hepatic insufficiency, renal insufficiency, a malignant neoplasm, any disorder in which prognosis for survival is less than 3 months, or any disorder which in the judgment of the investigator will place the subject at excessive risk by participation in a controlled trial
2. A history of nonepileptic or psychogenic seizures
3. Presence of only nonmotor simple partial seizures or primary generalized epilepsies
4. History of seizure clusters (episodes lasting less than 30 minutes in which multiple seizures occur with such frequency that the initiation and completion of each individual seizure cannot be distinguished) within 3 months prior to Visit 1
5. Presence or previous history of Lennox-Gastaut syndrome
6. Scheduled epilepsy surgery within 8 months after Visit 1
7. Pregnancy or lactation
8. Any clinically significant laboratory abnormality that in the opinion of the Investigator would exclude the subject from the study
9. Evidence of significant active hepatic disease. Liver transaminases (AST or ALT) above twice the upper limit of normal or total or direct bilirubin not within normal limits
10. An active CNS infection, demyelinating disease, degenerative neurologic disease, or any CNS disease deemed to be progressive during the course of the study that may confound the interpretation of the study results
11. Any clinically significant psychiatric illness, psychological, or behavioral problems that, in the opinion of the Investigator, would interfere with the subject?s ability to participate in the study
12. Presence of psychotic disorders and/or unstable recurrent affective disorders evident by use of antipsychotics; presence or recent history (within 6 months) of major depressive episode
13. Use of intermittent rescue benzodiazepines more than once per month (1 to 2 doses in a 24-hour period is considered 1 rescue) in the 1 month period prior to Visit 1
14. History of alcoholism, drug abuse, or drug addiction within the past 2 years
15. Current use of felbamate with less than 18 months of continuous exposure
16. Current use of diazepam, phenytoin, phenobarbital, or metabolites of these drugs (within 1 month of Visit 1)
17.Current or recent (within the past year) use of vigabatrin. Subjects with a prior history of treatment with vigabatrin must have documentation showing no evidence of a vigabatrin
associated clinically significant abnormality in a visual perimetry test.
18. History of status epilepticus within 3 months of Visit 1
19. History of 1 serious drug-induced hypersensitivity reaction (including but not limited to Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) or any drug-related rash requiring hospitalization
20. History of AED-associated rash that involved conjunctiva or mucosae or more than one maculopapular rash that required discontinuation
21. Creatinine clearance less than 50 mL/min, as calculated by the Cockcroft-Gault equation
22. Absolute neutrophil count less than 1500/microL
23. Clinical or ECG evidence of serious cardiac disease, including ischemic heart disease, uncontrolled heart failure, and major arrhythmias, or relevant replicated changes in QT intervals (QTcF less than 340 msec or greater than 450 msec in males and greater than 470 msec in females)
24. Platelet counts lower than 80,000/microL in subjects treated with VPA
25. A "yes" answer to Question 1 or 2 of the C-SSRS(Baseline/Screening version) Ideation Section in the past 6 months or a "yes" answer to any of the Suicidal Behavior Questions in the past 2 years.
26. More than 1 lifetime suicide attempt
27. Participation in any other trials involving an investigational product or device within 30 days of screening (or longer, as required by local regulations)
28. Current use of any of the following medications: clopidogrel, fluvoxamine, amitriptyline, clomipramine, bupropion, methadone, ifosfamide, cyclophosphamide, efavirenz, or natural
progesterone (within 1 month of Visit 1)
29. History of positive antibody/antigen test for hepatitis B, hepatitis C, or HIV
30. Presence of congenital short QT syndrome
31. A history of any previous exposure to YKP3089 |
1. Antecedentes de enfermedades sistémicas graves, como insuficiencia hepática, insuficiencia renal, neoplasia maligna, cualquier trastorno con un pronóstico de supervivencia inferior a 3 meses o cualquier trastorno que, en opinión del investigador, entrañe un riesgo excesivo para el sujeto por el hecho de participar en un ensayo controlado.
2. Antecedentes de crisis no epilépticas o psicógenas.
3. Presencia exclusiva de crisis simples no motoras de inicio parcial o de epilepsia generalizada primaria.
4. Antecedentes de crisis en salvas (episodios de menos de 30 minutos en los que se producen varias crisis con tal frecuencia que no es posible distinguir el inicio y la finalización de cada crisis individual) en los 3 meses previos a la visita 1.
5. Presencia o antecedentes de síndrome de Lennox Gastaut.
6. Intervención quirúrgica programada contra la epilepsia en los 8 meses siguientes a la visita 1.
7. Embarazo o lactancia.
8. Cualquier anomalía analítica con importancia clínica que, en opinión del investigador, excluya al sujeto del estudio.
9. Signos de una hepatopatía activa significativa. Transaminasas hepáticas (AST o ALT) por encima de dos veces el límite superior de la normalidad o bilirrubina total o directa fuera de los límites normales.
10. Infección activa del SNC, enfermedad desmielinizante, enfermedad neurológica degenerativa o cualquier enfermedad del SNC que se considere progresiva durante el estudio que pueda confundir la interpretación de los resultados del estudio.
11. Cualquier enfermedad psiquiátrica o problemas psicológicos o conductuales clínicamente importantes que, en opinión del investigador, puedan afectar a la capacidad del sujeto para participar en el estudio
12. Presencia de trastornos psicóticos y/o trastornos afectivos recurrentes e inestables evidentes por el uso de antipsicóticos; presencia o antecedentes recientes (en los 6 últimos meses) de episodio depresivo mayor.
13. Uso de benzodiazepinas de rescate intermitentes más de una vez al mes (entre 1 y 2 dosis en un período de 24 horas se considera un rescate) en el mes previo a la visita 1.
14. Antecedentes de alcoholismo, drogadicción o toxicomanía en los 2 últimos años.
15. Uso activo de felbamato con menos de 18 meses de exposición continua.
16. Uso activo de diazepam, fenitoína, fenobarbital o metabolitos de estos fármacos (en el mes previo a la visita 1).
17. Uso activo o reciente (en el último año) de vigabatrina. Los sujetos con antecedentes de tratamiento con vigabatrina deberán contar con documentación que demuestre la ausencia de indicios de anomalías clínicamente importantes asociadas a vigabatrina en una prueba de perimetría visual.
18. Antecedentes de estado epiléptico en los 3 meses previos a la visita 1.
19. Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave inducida por medicación (entre ellas, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) o de cualquier exantema relacionado con medicación con necesidad de hospitalización.
20. Antecedentes de exantema asociado a AE con afectación de conjuntivas o mucosas o de más de un exantema maculopapuloso que motivó su suspensión.
21. Aclaramiento de creatinina menor de 50 ml/min, calculado con la ecuación de Cockcroft Gault.
22. Recuento absoluto de neutrófilos menor de 1500/microl.
23. Signos clínicos o en el ECG de cardiopatía grave, como cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca no controlada y arritmias importantes, o variaciones relevantes y repetidas del intervalos QT (QTcF < 340 ms o > 450 ms en los varones y > 470 ms en las mujeres).
24. Recuento de plaquetas menor de 80.000/microl en los sujetos tratados con AVP.
25. Respuesta "sí" a la pregunta 1 o 2 del apartado de ideación del cuestionario C SSRS (versión basal/selección) en los 6 últimos meses o respuesta "sí" a cualquiera de las preguntas sobre el comportamiento suicida en los últimos 2 años.
26. Más de un intento de suicidio a lo largo de la vida.
27. Participación en otros estudios con un producto o dispositivo en investigación en los 30 días previos a la selección (o más tiempo, según lo exigido por la normativa local).
28. Tratamiento activo con alguno de los siguientes medicamentos: clopidogrel, fluvoxamina, amitriptilina, clomipramina, bupropión, metadona, ifosfamida, ciclofosfamida, efavirenz o progesterona natural (en el mes previo a la visita 1).
29. Antecedentes de positividad para anticuerpos/antígeno del virus de la hepatitis B o C o el VIH.
30. Presencia de un síndrome de QT corto congénito.
31. Antecedentes de exposición previa a YKP3089. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy variable is the percentage reduction in seizure frequency (average 28-day seizure rate) of complex partial and/or secondarily generalized and/or simple partial motor seizures during the double blind treatment period, relative to the pretreatment baseline period. |
| La variable principal de eficacia será la reducción porcentual de la frecuencia de crisis (frecuencia media de crisis en 28 días) parciales complejas, con generalización secundaria o parciales simples con componente motor durante el período de tratamiento doble ciego con respecto al período basal previo al tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time point of this evaluation is after 18 weeks of treatment with study drug or placebo |
| El momento de esta evaluación es después de 18 semanas de tratamiento con fármaco o placebo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy variable is the response to treatment, which is defined as at least a 50% reduction in the average 28-day seizure rate during the double blind treatment period relative to the pretreatment baseline period. |
| La variable secundaria de eficacia será la respuesta al tratamiento, que se define como una reducción del 50 %, como mínimo, de la frecuencia media de crisis en 28 días durante el período de tratamiento doble ciego con respecto al período basal previo al tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time point of this evaluation is after 18 weeks of treatment with study drug or placebo |
| El momento de esta evaluación es después de 18 semanas de tratamiento con fármaco o placebo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Serbia |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Visit 10 represents the end of study participation for subjects who are discontinuing after the double-blind phase.
Open-label extension phase: Until development is stopped by SK Life Science, Inc., or the product is approved for marketing, or any time at the discretion of SK Life Science, Inc. |
La visita 10 representa el final de la participación en el estudio de los sujetos que se retiren después de la fase doble ciego.
Fase de extensión abierta: hasta que SK Life Science Inc interrumpa el desarrollo del producto, se apruebe la comercialización del producto o cualquier momento a criterio de SK Life Science Inc. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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