Clinical Trial Results:
Scheduling nab-paclItaxEl with GEmcitabine (SIEGE): Randomised phase II trial to investigate two different schedules of nab-paclitaxel (Abraxane) combined with gemcitabine as first line treatment for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma
Summary
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EudraCT number |
2013-001868-40 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
21 Mar 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
11 Apr 2018
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First version publication date |
11 Apr 2018
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Other versions |
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Summary report(s) |
SIEGE_AdverseEvents_listingbycategory Full SAE lisiting |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AX-PANC-PI-0101 (SIEGE)
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN71070888 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
IRAS Project I.D.: 130640, UK REC Reference: 13/NI/0143 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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Sponsor organisation address |
Hills Road , Cambridge , United Kingdom, CB2 0QQ
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Public contact |
Richard Skells, Cambridge Unversity Hospitals NHS Foundation Trust, +44 (0) 1223349707, richard.skells@addenbrookes.nhs.uk
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Scientific contact |
Pippa Corrie , Cambridge Unversity Hospitals NHS Foundation Trust, +44 (0) 1223349707, pippa.corrie@addenbrookes.nhs.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Mar 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
27 Mar 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Mar 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the trial was to investigate the outcome of sequential administration of nab-paclitaxel (Abraxane) combined with gemcitabine in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) in terms of progression-free survival.
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Protection of trial subjects |
The study was approved by a Research Ethics Committee and received authorisation from the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Patients received verbal and written information prior to consenting to the trial and had the time to consider their participation and opportunity to ask questions. Patient data and samples were anonymised so that their information was kept confidential.
The SIEGE Protocol mandated the use of white blood cell growth factors (G-CSF) after every episode of Febrile Neutropenia, and was recommended for patients in episodes of higher grade neutropenia. Furthermore, dose modifications were also mandated for patients with hematological and non-hematological toxicities depending on the event, and the grade of such event, as detailed in the study Protocol. Particular guidance was given regarding Hepatic Impairment and Peripheral Neuropathy events, in line with the nab-paclitaxel Reference Safety Information. Any occurrence of life-threatening toxicity or hypersensitivity reaction mandated immediate discontinuation from treatment. Grade 4 non-hematological toxicity also mandated discontinuation from treatment, unless the investigator deemed that the patient continued to benefit from the treatment.
Serious Adverse Events were routinely reviewed by Sponsor and the ISDMC to ensure that all sites provided adequate supportive therapies when required and were compliant with the safety aspects of the SIEGE trial Protocol.
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Background therapy |
Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) carries a poor prognosis. Gemcitabine (GEM) is the international standard of care. Combination therapy with FOLFIRINOX has previous demonstrated a superior progression-free survival, compared to GEM alone. However the side effects associated with this combination means that is may not be suitable for all mPDAC patients. Nab-paclitaxel (Abraxane or ABX) is an albumin-bound formulation of paclitaxel. PDAC is well recognised to be a stromal-rich tumour which expresses high amounts of secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC); SPARC may act as an albumin-binding protein capable of sequestering ABX to concentrate the drug intratumourally. Previous trials using a combination therapy of ABX and GEM reported lower levels of neutropenia than with FOLFIRINOX, and generally appeared to be more widely tolerated | ||
Evidence for comparator |
Whilst the interaction between Abraxane and Gemcitabine is not clear, studies in mouse models of PDAC suggest that delivery of ABX 24 hours prior to GEM might result in higher intra-tumoural GEM concentrations. Thus, scheduling of these two drugs may be critical to optimising clinical benefit. | ||
Actual start date of recruitment |
23 Jan 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 146
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Worldwide total number of subjects |
146
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EEA total number of subjects |
146
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
69
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From 65 to 84 years |
77
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
146 participants were recruited between 24th March 2014 and 23rd March 2016 across 19 UK sites. Recruitment was steady and consistent throughout, with the recruitment half-way point achieved in March 2015 as expected. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
186 Patients consented to the trial with suspected metastatic pancreatic adenocarcinoma deemed fit to treat. 40 Screen Failures. 34 deemed ineligible (13 pathological, 11 lab criteria, 10 poor performance) and 6 patients declined (2 declined biopsy, 2 travel, 1 alternative treatment and 1 no treament) 146 Patients were randomised | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
186 [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
146 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Protocol deviation: 34 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Patient Decision: 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Included in this number is the patients consented and screened in the study. Only 146 patients were enrolled in the study. |
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
N/A - not blinded
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Concomitant | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients on the control (concomitant) arm received intravenous nab-paclitaxel at 125mg/m2 immediately followed by intravenous gemcitabine at 1000mg/m2 on Days 1, 8 and 15 of a 4-weekly cycle for 6 cycles. Research bloods were taken from these patients on Cycle 1 Day 1, 8 and 15 in the first instance, and then on Day 1 of each subsequent cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
nab-Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
ABX
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Other name |
Abraxane
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients on the control (concomitant) arm received intravenous nab-paclitaxel at 125mg/m2 immediately followed by intravenous gemcitabine at 1000mg/m2 on Days 1, 8 and 15 of a 4-weekly cycle for 6 cycles.
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
GEM
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Other name |
Gemzar
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients on the control (concomitant) arm received intravenous nab-paclitaxel at 125mg/m2 immediately followed by intravenous gemcitabine at 1000mg/m2 on Days 1, 8 and 15 of a 4-weekly cycle for 6 cycles. Research bloods were taken from these patients on Cycle 1 Day 1, 8 and 15 in the first instance, and then on Day 1 of each subsequent cycle.
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Arm title
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Sequential | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patient on the research (sequential) arm received intravenous nab-paclitaxel at 125mg/m2 on Day 1, 8 and 15, and intravenous gemcitabine at 1000mg/m2 on Day 2, 9 and 16 of a 4-weekly cycle for 6 cycles. Research bloods were taken from these patients on Cycle 1 Day 1, 2, 8, 9, 15 and 16 in the first instance, and then on Day 1 of each subsequent cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
nab-Paclitaxel
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Investigational medicinal product code |
ABX
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Other name |
Abraxane
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patient on the research (sequential) arm received intravenous nab-paclitaxel at 125mg/m2 on Day 1, 8 and 15, and intravenous gemcitabine at 1000mg/m2 on Day 2, 9 and 16 of a 4-weekly cycle for 6 cycles.
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Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
GEM
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Other name |
Gemzar
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patient on the research (sequential) arm received intravenous nab-paclitaxel at 125mg/m2 on Day 1, 8 and 15, and intravenous gemcitabine at 1000mg/m2 on Day 2, 9 and 16 of a 4-weekly cycle for 6 cycles.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Concomitant
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Reporting group description |
Patients on the control (concomitant) arm received intravenous nab-paclitaxel at 125mg/m2 immediately followed by intravenous gemcitabine at 1000mg/m2 on Days 1, 8 and 15 of a 4-weekly cycle for 6 cycles. Research bloods were taken from these patients on Cycle 1 Day 1, 8 and 15 in the first instance, and then on Day 1 of each subsequent cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Sequential
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Reporting group description |
Patient on the research (sequential) arm received intravenous nab-paclitaxel at 125mg/m2 on Day 1, 8 and 15, and intravenous gemcitabine at 1000mg/m2 on Day 2, 9 and 16 of a 4-weekly cycle for 6 cycles. Research bloods were taken from these patients on Cycle 1 Day 1, 2, 8, 9, 15 and 16 in the first instance, and then on Day 1 of each subsequent cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Concomitant
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Reporting group description |
Patients on the control (concomitant) arm received intravenous nab-paclitaxel at 125mg/m2 immediately followed by intravenous gemcitabine at 1000mg/m2 on Days 1, 8 and 15 of a 4-weekly cycle for 6 cycles. Research bloods were taken from these patients on Cycle 1 Day 1, 8 and 15 in the first instance, and then on Day 1 of each subsequent cycle. | ||
Reporting group title |
Sequential
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Reporting group description |
Patient on the research (sequential) arm received intravenous nab-paclitaxel at 125mg/m2 on Day 1, 8 and 15, and intravenous gemcitabine at 1000mg/m2 on Day 2, 9 and 16 of a 4-weekly cycle for 6 cycles. Research bloods were taken from these patients on Cycle 1 Day 1, 2, 8, 9, 15 and 16 in the first instance, and then on Day 1 of each subsequent cycle. |
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End point title |
Progression Free Survival [1] | ||||||||||||
End point description |
Progression free survival (PFS) was calculated from date of randomisation to the date of clinical/radiological progression or death from any cause, whichever occurs first. CT scans were performed on an 8-weekly basis.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Patients were assessed every 4 weeks until disease progression. Patients were assessed 3-monthly after disease progression for a minimum of 1 year.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analyses to compare the two groups have been performed as the study is not powered to compare the arms. |
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Notes [2] - The observed 6-month PFS and median PFS was 32% in the concomitant arm [3] - The observed 6-month PFS and median PFS was 46% in the sequential arm |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Objective Response | |||||||||||||||
End point description |
measured according to RECIST V1.1
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Assessed 8-weekly from randomisation to disease progression
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Notes [4] - 14 patients on the concomitant arm were not evaluable [5] - 15 patient in the sequential arm were not evaluable. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Safety | |||||||||||||||
End point description |
Any untoward medical occurrence in a patient or clinical trial subject administered a medicinal product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment was reported. These events were reported as per the CTCAE v4.03 guidelines
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from date of informed consent to 30-days post-treatment
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Notes [6] - On the concomitant arm; 1 patient did not receive treatment; 193 G3+ AEs were reported. [7] - On the sequential arm: 3 patients did not receive treatment; 314 G3+ AEs were reported. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events (AE's) reported were from the starting protocol treatment regimen until 30 days after the last administration of study drugs.
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Adverse event reporting additional description |
Severity of all AE's has been reported as one of the secondary endpoints. Although a total of number of fatal AEs=15, the treatment related AE caused death = 7 (3 Concomitant, 4 Sequential).
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4.03
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Reporting groups
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Reporting group title |
Sequential
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Concomitant
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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28 May 2014 |
Addition of new dose modifications, safety information for Abraxane and Gemcitabine combination therapy, new sites and changes to PI |
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27 Jan 2015 |
Clarification of dose delay timelines, clarification of eligibility criteria, addition of instructions for treating patients with hepatic impairment and change to team contact details |
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14 Oct 2015 |
Increase of recruitment total from 120 patients to 146 patients, clarification of statistical analysis plan and calculation of sample size in accordance with the evaluable patient criteria. |
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04 Jan 2016 |
Changes to the patient information sheet and protocol - including change to number of participating sites, number of patients on each arm required to assess end points, clarification of the inclusion criterion addressing the provision of tumour samples, clarification of IMP SmPC-particulate matter, clarification of the rules regarding dose escalation, change to the requirements for the follow-up assessments |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |