| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Alcoholic Hepatitis (AAH) |
| Hepatitis aguda alcohólica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Liver Disease |
| hepatopatía |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019755 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis chronic active |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate safety and efficacy of ELAD with respect to overall survival (OS) at Study Day 91 in subjects with a clinical diagnosis of acute alcoholic hepatitis (AAH) who have failed steroid therapy. The primary objective will be assessed using a Kaplan-Meier survival analysis of the intent-to-treat (ITT) population utilizing a log-rank test. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y eficacia de ELAD con respecto a la supervivencia global (SG) en la visita del día 91 en pacientes con un diagnóstico clínico de hepatitis alcohólica aguda (EAA) en los que ha fracasado el tratamiento con esteroides. El objetivo principal se analizará utilizando un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de la población por intención de tratar (ITT) utilizando una prueba del orden logarítmico |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are to evaluate the proportion of survivors at Study Days 28 and 91. |
| Los objetivos secundarios son evaluar la proporción de supervivientes en los días 28 y 91 del estudio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet ALL inclusion criteria to be eligible for the study per the VTI-210 Screening Forms:
1. Age ? 18 and < 65 years;
2. Total bilirubin ? 8 mg/dL;
3. A clinical diagnosis of acute alcoholic hepatitis (AAH), which must be confirmed by liver biopsy. (A biopsy is required to be performed as soon as possible in the beginning of the Screening phase.) If possible, a histological sample is to be stored and available for centralized reading;
4. Subject or legally authorized representative must provide Informed Consent for all phases of the study (Screening, Treatment, and 5-year Follow-Up Registry);
5. Subject must be eligible for Standard of Care treatment as defined in the protocol;
6. Subject must have failed steroid therapy according to Lille protocol (Lille score > 0.45) after at least 7 and not more than 9 days of steroid therapy. |
Los pacientes deben cumplir TODOS los criterios de inclusión para participar en el estudio:
1.Edad ? 18 y < 65 años;
2.Bilirrubina total ? 8 mg/dl;
3.Un diagnóstico de hepatitis alcohólica aguda (EAA), que deberá estar confirmado mediante biopsia hepática;
4.El paciente o su representante legalmente autorizado deberá proporcionar el Formulario de consentimiento informado para todas las fases del estudio (selección, tratamiento, y registro de seguimiento de 5 años);
5.El paciente deberá ser apto para el tratamiento de referencia, tal como se define en el protocolo;
6.El tratamiento con esteroides debe haber fracasado en el paciente de conformidad con el protocolo de Lille (puntuación de Lille > 0,45) después de un mínimo de 7 días y no más de 9 días de tratamiento con esteroides. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects must NOT meet any of the following exclusion criteria to be eligible for the study entry into the Treatment phase:
1. Platelet count < 50,000/mm3;
2. International Normalization Ratio (INR) > 3.0;
3. Evidence of infection unresponsive to antibiotics (e.g. increased tissue involvement relative to initial diagnosis, clinical worsening of symptom, etc.) indicated by any of the following:
a. Presence of sepsis or septic shock
b. Positive blood cultures (Bacteremia, Fungemia) within 72 hours prior to randomization
c. Presence of spontaneous bacterial peritonitis during the 2 days prior to randomization
d. Clinical and radiological signs of pneumonia;
4. Evidence of more than one steroid regimen during this episode of liver failure (i.e., subject has been on steroids and either responded or not responded during this admission at investigative or referral site, then retreated);
5. Hospital admission for any episodes of liver decompensation within the past 2 months;
6. On mechanical ventilation;
7. Evidence of hemodynamic instability as defined by the following:
a. Systolic blood pressure < 90 mmHg with evidence of diminished perfusion unresponsive to fluid resuscitation and/or low-dose pressor support; OR
b. Mean arterial pressure (MAP) < 60 mmHg with evidence of diminished perfusion unresponsive to fluid resuscitation and/or low-dose pressor support; OR
c. Requirement for escalating doses of vasopressor support prior to Screening; OR
d. Subject at maximum vasopressor dose at Screening (low doses are allowed);
Low dose vasopressor doses are defined as:
Dobutamine: Low doses: 2.5 to 5.0 ?g/kg/min
Dopamine: Low doses: 0.5 to 2 ?g/kg/min
Epinephrine: Low doses: 1 to 2 ?g/kg/min
Norepinephrine: Low doses: 0.01 to 0.02 ?g/kg/min
Phenylephrine: Low doses: 0.05 to 1 ?g/kg/min
8. Evidence of active bleeding or of major hemorrhage defined as requiring ? 2 units packed red blood cells to maintain a stable hemoglobin occurring within 48 hours of Screening;
9. Evidence of variceal bleeding within 7 days of Screening;
10. Evidence of occlusive portal vein thrombosis impairing hepatopetal flow, or evidence of bile duct obstruction;
11. Evidence by physical exam, history, or laboratory evaluation of significant concomitant disease with expected life expectancy of less than 3 months, including but not limited to:
a. Severe acute or chronic cardiovascular, central nervous system, or pulmonary disease;
b. Cancer that has metastasized or has not yet been treated;
12. Chronic end-stage renal disease requiring chronic hemodialysis for more than 8 weeks (not classified as hepatorenal syndrome);
13. Uncontrolled seizures;
14. Positive serologies for viral hepatitis B (HBAgS) or any positive serology for hepatitis C;
15. Pregnancy as determined by ?-human chorionic gonadotropin (HCG) results, or lactation;
16. Participation in another investigational drug, biologic, or device study within one month of enrollment, except for observational studies;
17. Foreseeable eligibility for liver transplant during the 90-day study period
18. Previous liver transplant;
19. Previous participation in a clinical trial involving ELAD;
20. Has a Do Not Resuscitate or a Do Not Intubate (DNR/DNI) directive (or local equivalent) or any other Advanced Directive limiting Standard of Care in place;
21. Inability to provide an address for follow-up home health visits. |
Los pacientes NO deben cumplir ninguno de los siguientes criterios de exclusión para poder participar en el estudio en la fase de tratamiento:
1.Recuento de plaquetas < 50,000/mm3;
2.Índice internacional normalizado (INR) > 3,0;
3.Signos de infección que no responde a los antibióticos (p. ej., aumento de la afectación del tejido en comparación con el diagnóstico inicial, empeoramiento clínico de los síntomas, etc.)
indicados por cualquiera de los siguientes parámetros:
a.Presencia de sepsis o shock séptico
b.Hemocultivos positivos (bacteriemia, fungemia) en el plazo de 72 horas antes de la aleatorización
c.Presencia de peritonitis bacteriana espontánea durante los 2 días previos a la aleatorización
d.Signos clínicos y radiológicos de neumonía;
4.Indicios de más de una pauta de esteroides durante este episodio de insuficiencia hepática (es decir, el paciente ha recibido esteroides y respondió o no respondió durante esta estancia en el centro de investigación o de derivación, y después se le repitió el tratamiento);
5.Ingreso en un hospital por cualquier episodio de descompensación hepática en los últimos 2 meses;
6.Ventilación mecánica;
7.Indicios de inestabilidad hemodinámica, definida según los siguientes parámetros:
a.Presión arterial sistólica < 90 mmHg con pruebas de disminución de la perfusión que no responde a la reanimación con líquidos y/o al tratamiento vasopresor de dosis baja complementario; O
b.Presión arterial media (PAM) < 60 mmHg con signos de disminución de la perfusión que no responde a la reanimación con líquidos y/o al tratamiento vasopresor de dosis baja complementario; O
c.Necesidad de aumento gradual de la dosis del tratamiento vasopresor complementario antes de la selección; O
d.El paciente recibe la dosis máxima del tratamiento vasopresor en la selección (se permiten dosis bajas);
Las dosis de vasopresores a dosis bajas se definen como:
Dobutamina: Dosis bajas: 2,5 a 5,0 µg/kg/min
Dopamina: Dosis bajas: 0,5 a 2 µg/kg/min
Epinefrina: Dosis bajas: 1 a 2 µg/kg/min
Norepinefrina: Dosis bajas: 0,01 a 0,02 µg/kg/min
Fenilefrina: Dosis bajas: 0,05 a 1 µg/kg/min
8.Indicios de hemorragia activa o de hemorragia grave, definida como una hemorragia que requiere ? 2 unidades de concentrado de eritrocitos para mantener la estabilidad de hemoglobina, que se produzca en las 48 horas anteriores a la selección;
9.Indicios de hemorragia por varices en los 7 días previos a la selección;
10.Indicios de trombosis oclusiva de la vena porta que impida el flujo hepatópeto, o signos de obstrucción ductal;
11.Indicios por exploración física, anamnesis o evaluación analítica de enfermedad concomitante significativa con una esperanza de vida esperada de menos de 3 meses, incluidas, entre otras:
a.Enfermedad cardiovascular aguda o crónica grave, enfermedad del sistema nervioso central o enfermedad pulmonar;
b.Cáncer que haya producido metástasis o que todavía no se haya tratado;
12.Enfermedad renal en fase terminal crónica que requiera hemodiálisis crónica durante más de 8 semanas (no clasificada como síndrome hepatorrenal);
13.Convulsiones no controladas;
14.Serología positiva para la hepatitis vírica B (HBAgS) o cualquier otra serología positiva para la hepatitis C;
15.Embarazo determinado por los resultados de la unidad beta de la gonadotropina coriónica humana (HCG), o lactancia;
16.Participación en otro estudio sobre un fármaco, producto biológico o producto sanitario en fase de investigación en el plazo de un mes anterior a la inclusión en el estudio, excepto estudios observacionales;
17.Elegibilidad previsible para un trasplante hepático durante el período de 90 días del estudio;
18.Trasplante hepático previo;
19.Participación anterior en un ensayo clínico que incluye ELAD;
20.Implementación de una orden de no reanimación o de no intubación (o equivalente local) o cualquier otra orden avanzada que limite el tratamiento de referencia;
21.Incapacidad para proporcionar una dirección para las visitas de seguimiento de la salud a domicilio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) will be assessed using a Kaplan-Meier survival analysis of the ITT population utilizing a log-rank test to evaluate the null hypothesis of equality of survival curves through Study Day 91. Model-based estimates (and confidence limits) of median survival by treatment group and hazard rates along with the hazard ratio and its confidence limits will be produced. This analysis will also be carried out on the PP population as a sensitivity analysis. Two-tailed alpha for the log-rank test will be set at 0.05. The statistical analysis plan will outline the methods used to account for missing data in this and all other analyses. |
| La supervivencia global (SG) se evaluará utilizando un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de la población ITT utilizando una prueba del orden logarítmico con el fin de evaluar la hipótesis nula de igualdad de las curvas de supervivencia hasta el día 91 del estudio. Se calcularán las estimaciones basadas en el modelo (y los límites de confianza) de la mediana de la supervivencia por grupo de tratamiento y las tasas de riesgo junto con el cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) y sus límites de confianza. Este análisis también se realizará en la población por protocolo (PP) en forma de análisis de la sensibilidad. El valor de alfa bilateral para la prueba del orden logarítmico se fijará en 0,05. El plan de análisis estadístico resumirá los métodos utilizados para definir las poblaciones ITT y PP y para tener en cuenta los datos no disponibles en este y en todos los demás análisis |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary objective of the study is to evaluate safety and efficacy of ELAD with respect to overall survival (OS) at Study Day 91 in subjects with a clinical diagnosis of AAH who have failed steroid therapy. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y eficacia de ELAD con respecto a la supervivencia global (SG) en la visita del día 91 en pacientes con un diagnóstico clínico de hepatitis alcohólica aguda (EAA) en los que ha fracasado el tratamiento con esteroides |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
A chi-square test will be used to evaluate the proportion of subjects who survived at Study Days 28 and 91. Two-tailed alpha will be set at 0.05. These variables will also be analyzed using a Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test to compare the proportion of subjects who have survived at Study Days 28 and 91. Two-tailed alpha will be set at 0.05 for each test.
Adverse events will be coded using MedDRA and incidences will be compared between groups using MedDRA Preferred Terms within System Organ Classes. The following will be assessed:
Changes in medical conditions
Changes in physical examinations
Changes in vital signs
Changes in clinical laboratory values |
Se utilizará una prueba de chi cuadrado para evaluar la proporción de pacientes que sobrevivieron en los días 28 y 91 del estudio. El valor de alfa bilateral se fijará en 0,05. Estas variables también se analizarán usando una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) para comparar la proporción de pacientes que han sobrevivido en los días 28 y 91 del estudio. El valor de alfa bilateral se fijará en 0,05 para cada prueba.
Los acontecimientos adversos se codificarán utilizando el diccionario MedDRA y las incidencias se compararán entre los grupos utilizando el los Términos preferentes de la clasificación de órganos del sistema del diccionario MedDRA. También se analizarán:
Cambios en enfermedades
Cambios en las exploraciones físicas
Cambios en las constantes vitales
Cambios en los valores clínicos de laboratorio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary objectives are to evaluate the proportion of survivors at Study Days 28 and 91. |
| Los objetivos secundarios son evaluar la proporción de supervivientes en los días 28 y 91 del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| tratamiento estándar de la HAA (tal y como se define en el protocolo) |
| Standard of care treatment for AAH (as defined in the protocol) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Germany |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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