| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory or refractory multiple myeloma (MM) in patients with moderate or severely impaired renal function. |
| Soggetti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (MM-RR) e funzione renale moderatamente o gravemente compromessa che potrebbero o meno richiedere l’emodialisi. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| (Blood cancer) certain blood cells multiply abnormally in the bone marrow, impair the production of other blood cells and produce proteins that cumulate in other organs impairing their functioning. |
| alcune cellule ematiche si moltiplicano in modo anomalo midollo osseo danneggiando la produzione di altre cell ematiche e producendo proteine che si accumulano negli organi alterando la loro funzione |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate efficacy of the combination of pomalidomide and low-dose dexamethasone in subjects with RRMM and impaired renal function. |
| Valutare l’efficacia della combinazione di pomalidomide e desametasone a basso dosaggio in soggetti con MM-RR e disfunzione renale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate renal efficacy of the combination of pomalidomide and low-dose
dexamethasone in subjects with various degrees of renal impairment.
- Evaluate safety and tolerability of the combination of pomalidomide and low-dose dexamethasone in subjects with RRMM and impaired renal function.
- Evaluate the pharmacokinetics of pomalidomide in subjects with various degrees of renal impairment. |
•Valutare l’efficacia renale della combinazione di pomalidomide e desametasone a basso dosaggio in soggetti con vari gradi di disfunzione renale.
•Valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di pomalidomide e desametasone a basso dosaggio in soggetti con MM-RR e disfunzione renale.
•Valutare la farmacocinetica di pomalidomide in soggetti con vari gradi di disfunzione renale.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study.
1. Must be ≥ 18 years at the time of signing the informed consent form.
2. Understand and voluntarily sign an informed consent document prior to any study related assessments/procedures being conducted.
3. Able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
4. Subjects must have documented diagnosis of multiple myeloma and have measurable disease (serum M-protein ≥ 0.5 g/dL or urine M-protein ≥ 200 mg/24 hours).
5. Subjects must have had at least 1 prior antimyeloma regimen including lenalidomide and documented progression as per the IMWG uniform response criteria (Durie, 2006) during or after the last antimyeloma regimen. Induction therapy followed by ASCT and consolidation/ maintenance will be considered as one regimen.
6. Subjects must have an impaired renal function with an estimated GFR of
< 45 mL/min/1.73 m2 according to the MDRD equation.
a. Impaired renal function must be due to multiple myeloma which needs to be
confirmed by kidney biopsy.
b. Subjects may have acute myeloma related renal failure or chronic myeloma related renal failure; they may also have been treated with dialysis before, including dialysis with high cut off membranes.
7. ECOG performance status score of 0, 1, or 2
8. Females of childbearing potential must:
a. Have two negative pregnancy tests as verified by the study doctor prior to starting study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study therapy. This applies even if the subject practices true abstinence from heterosexual contact.
b. Either commit to true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use, and be able to comply with, effective contraception without interruption, 28 days prior to starting IP, during the study therapy (including dose interruptions), and for 28 days after discontinuation of study therapy.
9. Male subjects must:
a. Must practice true abstinence or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 28 days following IP discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy. |
1. Devono avere ≥ 18 anni, al momento della firma del modulo di consenso informato.
2. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato prima di iniziare qualsiasi valutazione/procedura correlate allo studio
3. In grado di aderire al programma di visite di studio e agli altri requisiti del protocollo.
4. I soggetti devono aver documentato la diagnosi di mieloma multiplo e avere la malattia misurabile (serum M-protein ≥ 0.5 g/dL or urine Mprotein ≥ 200 mg/24 hours).
5. I soggetti devono essere stati sottoposti in precedenza ad almeno un regime di trattamento contro il mieloma che includa la lenalidomide e avere una progressione documentata in base ai criteri di risposta uniformi IMWG (Durie, 2006) durante o dopo l’ultimo regime di trattamento contro il mieloma. La terapia di induzione seguita dal trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) e dal consolidamento/mantenimento saranno considerati come un unico regime.
6. I soggetti devono avere una disfunzione renale con tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 in base alla formula MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, modifica della dieta nella malattia renale).
a)La disfunzione renale deve essere dovuta al mieloma multiplo e tale riscontro richiede una conferma mediante biopsia renale.
b)I soggetti possono avere insufficienza renale acuta correlata al mieloma o insufficienza renale cronica correlata mieloma, ma possono anche essere stati trattati con dialisi prima, compresa la dialisi con membrane ad alto cut off.
7. ECOG performance status punteggio di 0, 1 o 2
8. Donne in età fertile devono:
a) Avere due test di gravidanza negativi come verificato dal medico dello studio prima di iniziare la terapia in studio. Deve accettare di fare il test di gravidanza durante il corso dello studio, e dopo la fine della terapia. Ciò si applica anche se il soggetto pratica l’ astinenza da rapporti eterosessuali.
b) Impegnarsi all’ astinenza da rapporti eterosessuali (che devono essere riesaminati su base mensile) o accetta di usare, contraccezione efficace, senza interruzione, 28 giorni prima a partire IP, durante la terapia in studio (comprese interruzioni della dose), e per 28 giorni dopo l'interruzione della terapia.
9. Soggetti di sesso maschile devono:
a) Devono praticare l’ astinenza o accettare di usare il preservativo durante i rapporti sessuali in contatto con una donna in stato di gravidanza o di una femmina in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per un periodo almeno 28 giorni dopo l'interruzione IP, anche se ha subito un vasectomia successo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following will exclude a subject from enrollment
1. Any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
2. Any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
3. Renal insufficiency due to other reasons than multiple myeloma or due to hypocalcaemia only.
4. Any of the following laboratory abnormalities:
a. Absolute neutrophil count (ANC) < 1,000/μL
b. Subject with platelet count < 50,000/μL are not eligible regardless of the percentage of plasma cells in the bone marrow
c. Corrected serum calcium > 14 mg/dL (> 3.5 mmol/L)
d. Hemoglobin < 8 g/dL (< 4.9 mmol/L; prior RBC transfusion or recombinant human erythropoietin use is permitted)
e. Serum SGOT/AST or SGPT/ALT > 3.0 x upper limit of normal (ULN)
f. Serum total bilirubin > 2.0 mg/dL (34.2 μmol/L); or > 3.0 x ULN for subjects with hereditary benign hyperbilirubinemia
5. Prior history of malignancies, other than MM, unless the subject has been free of the disease for ≥ 5 years; exceptions include the following:
a. Basal or squamous cell carcinoma of the skin
b. Carcinoma in situ of the cervix or breast
c. Incidental histological finding of prostate cancer (TNM stage of T1a or T1b)
6. Previous therapy with pomalidomide.
7. Hypersensitivity to thalidomide, lenalidomide, or dexamethasone (this includes ≥ Grade 3 rash during prior thalidomide or lenalidomide therapy).
8. Peripheral neuropathy ≥ Grade 2.
9. Subjects who received an allogeneic bone marrow or allogeneic peripheral blood stem cell transplant less than 12 months prior to initiation of study treatment and who have not discontinued immunosuppressive treatment for at least 4 weeks prior to initiation of study treatment and are currently dependent on such treatment.
10. Subjects who are planning for or who are eligible for stem cell transplant.
11. Subjects with any one of the following:
a. Congestive heart failure (NY Heart Association Class III or IV)
b. Myocardial infarction within 12 months prior to starting study treatment
c. Unstable or poorly controlled angina pectoris, including Prinzmetal variant angina pectoris
12. Subjects who received any of the following within the last 14 days of initiation of study treatment:
a. Major surgery (kyphoplasty is not considered major surgery)
b. Use of any antimyeloma drug therapy
13. Use of any investigational agents within 28 days or five half-lives (whichever is longer) of treatment.
14. Incidence of gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of pomalidomide.
15. Subjects unable or unwilling to undergo antithrombotic prophylactic treatment.
16. Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subjects from signing the informed consent form.
17. Pregnant or breastfeeding females.
18. Known human immunodeficiency virus (HIV) positivity, active infectious hepatitis A, B, or C or chronic hepatitis B or C.
19. Any condition that confounds the ability to interpret data from the study. |
La presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri esclude un soggetto dall’arruolamento:
1. Qualsiasi condizione medica significativa, anomalie di laboratorio, o
malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare a
lo studio.
2. Qualsiasi condizione tra cui la presenza di anomalie di laboratorio,
che pone il soggetto ad un rischio inaccettabile se lui / lei dovesse
partecipare allo studio.
3. Insufficienza renale a causa di motivi diversi da mieloma multiplo o dovuti
a ipocalcemia soltanto.
4. Una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1.000 / ml
b. Soggetti con conta piastrinica <50.000 / ml non sono ammissibili a prescindere
dalla percentuale di plasmacellule nel midollo osseo
c. Concentrazione di calcio sierico> 14 mg / dl (> 3,5 mmol / L)
d. Emoglobina <8 g / dl (<4,9 mmol / L; sono consentiti precedente trasfusione di Eritrociti o
uso di eritropoietina umana ricombinante)
e. SGOT / AST o SGPT / ALT del siero> 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN)
f. Bilirubina totale del siero> 2,0 mg / dL (34,2 mmol / L), oppure> 3,0 x ULN per
soggetti con iperbilirubinemia benigna ereditaria
5. Precedente storia di neoplasie, oltre a MM, a meno che il soggetto è
stato libero dalla malattia per ≥ 5 anni, ad eccezioni dei seguenti:
a. Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
b. Carcinoma in situ della cervice o della mammella
c. Reperto istologico incidentale del tumore della prostata (stadio TNM di T1a o
T1b)
6. Precedente terapia con pomalidomide.
7. Ipersensibilità alla talidomide, lenalidomide, o desametasone (questo
comprende eruzione di grado ≥ 3 durante precedente terapia con talidomide o lenalidomide).
8. Neuropatia periferica di grado ≥ 2.
9. Soggetti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto allogenico
di cellule staminali del sangue periferico meno di 12 mesi prima della
l'inizio del trattamento in studio e che non hanno interrotto il
trattamento immunosoppressivo per almeno 4 settimane prima dell'inizio del
trattamento di studio e sono attualmente dipendenti da tale trattamento.
10. I soggetti che hanno in programma o che sono eleggibili per un trapianto di cellule staminali.
11. I soggetti con uno qualsiasi dei seguenti:
a. Insufficienza cardiaca congestizia (NY Heart Association classe III o IV)
b. Infarto del miocardico entro 12 mesi prima di iniziare il trattamento dello studio
c. Angina pectoris instabile o mal controllata, compresa
variante Prinzmetal di angina pectoris
12. Soggetti che negli ultimi 14 giorni dall’inizio del trattamento in studio hanno ricevuto una delle seguenti:
a. Un importante operazione chirurguca (cifoplastica non è considerato un intervento chirurgico)
b. L'uso di qualsiasi terapia farmacologica antimyeloma
13. L'uso di eventuali farmaci sperimentali entro 28 giorni o entro cinque emivite
(Il periodo più lungo) del trattamento.
14. Incidenza di malattia gastrointestinale che possa alterare in modo significativo l’assorbimento di pomalidomide.
15. Soggetti non in grado o che non vogliono sottoporsi a trattamento di profilassi antitrombotica
16. Qualsiasi condizione medica grave, anomalia di laboratorio, o
malattia psichiatrica che impedisca i soggetti di firmare il
modulo di consenso informato.
17. Donne in gravidanza o in allattamento.
18. Positività conosciuta al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezioni attive di epatite A, B, o C o epatite cronica B o C.
19. Qualsiasi condizione che possa alterare la capacità di interpretare i dati dello studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR) according to the International Myeloma Working Group (IMWG) criteria |
Tasso di risposta totale (ORR) in base ai criteri di risposta uniformi
dell’International Myeloma Working Group (IMWG).
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Day 1 of each Cycle starting at Cycle 2 |
| Al Giorno 1 di ciascun Ciclo a partire dal Ciclo 2 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Assessment of renal response.
2) Time to Myeloma response, time to renal response, duration of response (DOR), progression-free survival (PFS), time to progression (TTP), overall survival (OS).
3) Adverse events (AEs) assessment (type, frequency, seriousness, severity, relationship to pomalidomide and/or dexamethasone and outcomes) including second primary malignancy (SPM).
4) Pharmacokinetics (PK) of pomalidomide in subjects with RRMM and impaired renal function (moderate to severe renal impairment). |
1)Valutazione della risposta renale
2)Tempo alla risposta del mieloma, tempo alla risposta renale, durata della risposta (DOR), sopravvivenza libera da progressione (PFS), tempo alla progressione (TTP), sopravvivenza totale (OS).
3)Valutazione degli eventi avversi (EA) (tipo, frequenza, gravità, intensità, relazione con pomalidomide e/o desametasone ed esito) compresa eventuale seconda neoplasia maligna primaria (SPM).
4)Farmacocinetica (PK) di pomalidomide in soggetti con MM-RR e funzione renale compromessa (disfunzione renale da moderata a grave).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) Assessment of renal response, Time to myeloma response, Time to renal response, PFS and TTP will be assesssed at Day 1 of each Cycle starting at Cycle 2
b) Duration of response - depending on when a response occurs
c) OS – continuously during the trial as well as during FU
d) AEs – continuously during the trial as well as during FU
e) PK – Please see page 34 of the protocol |
a) Valutazione della risposta renae, tempo alla risposta del mieloma, tempo alla risposta renale, PFS and TTP saranno valutati al Giorno 1 di ciascun ciclo a partire dal Ciclo 2.
b) Durata della risposta- a seconda quando si verifica una risposta.
c) OS - continuamente durante il processo così come durante FU
d) AE - continuamente durante il processo così come durante FU
e) PK - Si prega di vedere a pagina 34 del protocollo
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 5 years after the enrollment of the last subject. |
| Cinque anni dopo l’arruolamento dell’ ultimo paziente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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