| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Active Rheumatoid Arthritis |
| léčbě revmatoidní arthritidy |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid Arthritis |
| revmatoidní arthritidy |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate superior clinical efficacy of TNF-K compared to placebo. |
| Primárním cílem tohoto klinického hodnocení je prokázat vysokou účinnost TNK-K v porovnání s placebem. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are:
•To evaluate the clinical response by assessing disease activity scores and inflammatory markers
•To evaluate immune response parameters (anti-TNFα and anti-KLH antibody titers and anti-TNFα neutralizing capacities)
•To identify correlates between clinical efficacy and immune response parameters
•To assess the safety and reactogenicity of TNF-K
|
Sekundární cíle tohoto klinického hodnocení jsou:
•Vyhodnocení klinické odpovědi na základě sledování aktivity nemoci dle příslušných měřítek a na základě vyhodnocení zánětlivých markerů
•Vyhodnotit parametry imunitní odpovědi (stanovení titru protilátek anti-TNFα a anti-keyhole limpet hemokyanin [anti-KLH] a stanovení neutralizační schopnosti anti-TNFα)
•Zjistit vztahy mezi klinickou účinností a parametry imunitní odpovědi
•Vyhodnotit bezpečnost a reaktogenicitu TNF-K
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient who meets all of the following criteria will be eligible to participate in this study:
1.Be a male or female of between 18 and 75 years of age at the time of randomization.
2.Has had a diagnosis of RA according to the revised ACR criteria (Aletaha et al. 2010) for at least 6 months.
3.Has been treated with and tolerated MTX at a dose of at least 10 mg/week for at least 3 months prior to the first administration of study product, with a MTX dose of ≥ 10 mg/week and ≤20 mg/week that has been stable for at least 4 weeks prior to first administration of study product. (Note: patients who weigh ≤ 40 kg will be allowed a minimum MTX dose of 7.5 mg/week.)
4.Has at least four swollen joints/66 and/or four tender joints/68, at screening and baseline (SD1).
5.Has CRP≥10mg/L at screening. Note: patients may be retested in 7–14 days only if their initial screening value is < 10 mg/L but ≥ 8mg/L.
6.Is positive for rheumatoid factor (RF) or anti-cyclic citrullinated peptides (CCP) antibodies at screening.
7.If using NSAIDs or other analgesics for RA, the patient must have been on stable dose for at least 2 weeks prior to first administration of study product.
8.If using hydroxychloroquine for RA, the patient must have been on stable dose for at least 12 weeks prior to first administration of study product.
9.If using oral corticosteroids, the patient must have been on stable dose equivalent to ≤10 mg of prednisone/day for at least 2 weeks prior to first administration of study product.
10.If the patient is female, she must be of non-childbearing potential(i.e., either surgically sterilized or 1 year post-menopausal); or, if of childbearing potential, she is using adequate contraception (e.g., intra-uterine contraceptive device; oral contraceptives; diaphragm or condom in combination with contraceptive jelly, cream or foam). The patient must also have a negative serum pregnancy test at screening and must agree to continue to use adequate contraception during her participation in the study and for 6 months after completion of the vaccination series (i.e., SD71).
11.Can and will comply with the requirements of the protocol (e.g., completion of the diary cards, return for follow-up visits),in the opinion of the Investigator.
12.Has provided written informed consent.
|
Pacient, který splňuje všechna následující kritéria pro zařazení do klinického hodnocení, je způsobilý k účasti na klinickém hodnocení:
1.Osoba mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 - 75 let k datu randomizace.
2.Má diagnostikovanou revmatoidní artritidu (RA) v souladu s revidovanou verzí diagnostických kritérií ACR 2010, a to nejméně po dobu 6 měsíců.
3.Užívá methotrexát (MTX) a dobře snáší dávkování minimálně 10 mg/týden po dobu nejméně 3 měsíců před prvním podáním studijního léčiva a současně užívá po dobu nejméně 4 týdnů před prvním podáním studijního léčiva stabilní dávku MTX v rozmezí ≥ 10 mg/týden a ≤ 20 mg/týden. (Poznámka: Pacienti, s hmotností ≤ 40 kg mohou užívat minimální dávku MTX v množství 7,5 mg/týden).
4.Má nejméně 4 klouby/66 oteklé a/nebo nejméně 4 klouby/68 bolestivé při skríningové návštěvě na které byl stanoven výchozí stav (SD1).
5.Byla mu při skríningu naměřena hodnota CRP ≥ 10 mg/l. Poznámka: Pacienti mohou být otestováni znovu v rozmezí 7-14 dnů pouze tehdy, pokud jejich počáteční hodnota při skríningu byla < 10 mg/l ale ≥ 8 mg/l.
6.Při skríningu mu byl prokázán pozitivní revmatoidní faktor (RF) nebo protilátka anticyklcikého citrulinového peptidu (CCP).
7.V případě, že pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) nebo jiná analgetika na léčbu RA, musí pacient tato léčiva užívat ve stabilních dávkách po dobu nejméně 2 týdnů před podáním první dávky studijního léčiva.
8.V případě, že je k léčbě RA využívání hydroxychlokin, musí mít pacient stabilní dávkování tohoto léčiva po dobu nejméně 12 týdnů před aplikací první dávky studijního léčiva.
9.V případě, že jsou k léčbě užívány kortikosteroidy, musí pacient užívat stabilní dávkování odpovídající ≤ 10 mg prednisonu na den po dobu nejméně 2 týdnů před aplikací první dávky studijního léčiva.
10.Pokud je pacient ženského pohlaví, musí buď být neschopen otěhotnění (tedy být chirurgicky sterilizován nebo nejméně 1 rok v menopauze) nebo, pokud je pacientka schopna otěhotnět, musí po celou dobu klinického hodnocení a nejméně 30 dnů před aplikací první dávky studijního léčiva, užívat vhodnou antikoncepční metodu (například nitroděložní tělísko, perorálně podávaná antikoncepční léky nebo užívat kondom v kombinaci s antikoncepčním gelem, krémem nebo pěnou). Pacientka rovněž musí mít negativní těhotenský test při skríningu a musí souhlasit s tím, že po celou dobu její účasti v klinickém hodnocení a po dobu 6 měsíců po kompletním dokončení očkování (tedy ode dne SD71) bude pokračovat v užívání vhodné antikoncepce.
11.Pacient je na základě úsudku zkoušejícího schopen a způsobilý dodržovat všechny požadavky protokolu (včetně vyplňování záznamů v diáři, docházení na kontrolní návštěvy).
12.Poskytl písemný informovaný souhlas.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient who meets any of the following criteria will not be enrolled in the study:
1.Has inflammatory rheumatic disease other than RA, including but not limited to, psoriatic arthritis, ankylosingspondyl arthritis, systemic lupus erythematosus, or Lyme disease, that might confound the evaluation of the benefit of study therapy.
2.Has been treated with non-biological DMARDs/systemic immunosuppressives(e.g., D-penicillamine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine, mycophenolatemofetil) other than MTX or hydroxychloroquine within 4 weeks prior to the first administration of study product.
3.Has been treated with leflunomide within 12 weeks prior to first administration of study product.
4.Has received intra-articular, IM, or intravenous (IV) corticosteroids, including adrenocorticotropic hormone, within 4 weeks prior to first administration of study product.
5.Has received infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab; another TNFα antagonist; or rituximab prior to the study.
7.Has been treated with any other biological DMARDs (e.g., tocilizumab, abatacept, anakinra) or with a Janus-activated kinase (JAK) inhibitor within 6 months prior to first study product administration.
8.Has had a non-tuberculous mycobacterial infection or opportunistic infection (e.g., Pneumocystis carinii, aspergillosis) within 6 months prior to first administration of study product.
9.Has received any live virus or bacterial vaccination within 3 months prior to the first administration of study product.
10.Has a serious infection (e.g., hepatitis, pneumonia, pyelonephritis, or sepsis), has been hospitalized for an infection, or has been treated with IV antibiotics for an infection within 2 months prior to the first administration of study product. Less serious infections (e.g., acute upper respiratory tract infection, simple urinary tract infection) may not be considered exclusionary at the discretion of the Investigator.
11.Has ongoing, chronic, or recurrent infectious disease, including but not limited to, chronic renal infection, chronic chest infection (e.g., bronchiectasis); recurrent urinary tract infection (e.g., recurrent pyelonephritis, chronic non remitting cystitis); or an open, draining, or infected skin wound or ulcer.
12.Has a history of or current congestive heart failure, even if well controlled.
13.Has known history of TB.
14.Has positive IFNγ TB diagnostic test (Quantiferon Gold) at screening.
15.The Investigator suspects TB based on a chest X-ray conducted at screening or within 3 months prior to first administration of study product.
16.Is human immunodeficiency virus (HIV) antibody-positive, hepatitis C (HCV) antibody-positive, or hepatitis B surface antigen(HBsAg)-positive at screening.
17.Has used any investigational or non-registered drug within 30 days or five half-lives, whichever is longer; or any investigational or non-registered vaccine within 30 days preceding the first dose of study product.
18.Is pregnant or breastfeeding.
19.Has a history of malignant cancer, with the exception of the following cancers, if they have been adequately treated: cervical carcinoma in situ, basal cell carcinoma, localized bladder cancer, or dermatological squamous cell carcinoma.
20.Has a history of allergic disease or reactions likely to be exacerbated by any component of the study product.
21.Has a history of or active lymphoproliferative disease, including lymphoma, or signs suggestive of possible lymphoproliferative disease such as lymphadenopathy of unusual size or location, or clinically significant splenomegaly.
22.Has abnormal laboratory values, including the following:
a.Hemoglobin <8g/dL.
b.White blood cell (WBC) count < 3x10exp9/L or >15x10exp9/L.
c.Platelet count < 75x10exp9/L.
d.Serum creatinine level >1.5×upper limit of normal (ULN).
e.Serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST)> 2.5×ULN.
f.Alkaline phosphatase >2.5 ×ULN.
g.Any other clinically relevant abnormal value per the Investigator’s opinion.
23.Has a history of a substance abuse (drug or alcohol) problem within the previous 3 years.
24.Is unwilling or unable to undergo multiple venipunctures because of poor tolerability or lack of easy access to veins.
|
Pacient, který splňuje kterékoli z následujících kritérií pro vyloučení z účasti na klinickém hodnocení nebude do klinického hodnocení zařazen:
1.Trpí jinou nebo jinými zánětlivými chorobami než je revmatoidní artritida (RA)
2.Pacient, který byl léčen nebiologickými nesteroidními protizánětlivými léčivy (DMARDs)/systémovými imunosupresivy , s výjimkou MTX nebo hydrochlorokinu, v období 4 týdnů před první aplikací studijního léčiva.
3.Pacient, který byl léčen přípravkem leflunomid v době 12 týdnů před první aplikací studijního léčiva.
4.Pacient, kterému byly intraartikulárně (nitrokloubně) nebo intramuskulárně (IM) či intravenózně (nitrožilně) kortikosteroidy, včetně adrenokortikotropního hormonu, a to v období 4 týdnů před první aplikací studijního léčiva.
5.Pacient, který před svou účastí v tomto klinickém hodnocení užíval léčiva infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab, jiné antagonisty TNFα anebo rituximab.
6.Pacient, u které bylo v krevním séru zjištěno detekovatelné množství léčiv infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab nebo golimumab.
7.Pacient, který byl v období 6 měsíců před aplikací první dávky studijního léčiva léčen jinými biologickými nesteroidními protizánětlivými léčivy nebo inhibitory Janus kináz (JAK).
8.Pacient, který v době do 6 měsíců před první aplikací studijního léčiva prodělal netuberkulózní mykobakteriální infekci nebo oportunistickou infekci
9.Pacient, který se v době do 3 měsíců před první aplikací studijního léčiva podrobil očkování, při kterém mu byl do těla vpraven živý vir nebo baktérie.
10.Pacient, který trpí závažným infekčním onemocněním nebo který byl v době 2 měsíců před první aplikací studijního léčiva hospitalizován z důvodu infekčního onemocnění nebo byl léčen nitrožilně podávanými antibiotiky z důvodu infekčního onemocnění. Méně závažná zánětlivá onemocnění (například akutní zánět horních cest dýchacích nebo prostý zánět močových cest) nemusí zkoušející na základě vlastního uvážení považovat za kritérium pro vyloučení daného pacienta z klinického hodnocení.
11.Pacient s probíhajícím, chronickým, nebo recidivujícím zánětlivým onemocněním, včetně mimo jiné chronickým zánětem ledvin, chronickým zánětem hrudníku recidivujícími záněty močových cest a/nebo pacienti s otevřenými, mokvajícími nebo zanícenými kožními ranami či vředy.
12.Pacient, který v minulosti prodělal městnavé selhání srdce nebo tímto onemocněním trpí, a to i v případě, kdy je toto onemocnění velmi dobře kontrolováno.
13.Pacient se známou historií prodělání tuberkulózy (TB).
14.Pacient, který měl při skríningu pozitivní IFNγ diagnostický test na tuberkulózu (Quantiferon Gold).
15.Pacient u kterého zkoušející zjistí podezření na tuberkulózu na základě rentgenového snímku hrudníku prováděného při skríningu nebo pacient, který tuberkulózu prodělal v době do 3 měsíců před aplikací první dávky studijního léčiva.
16.Pacient, u kterého jsou při skríningovém vyšetření zjištěny v krvi protilátky proti viru HIV, a/nebo viru hepatitidy typu C (HCV) a/nebo povrchovému antigenu viru hepatitidy typu B (HBsAg).
17.Pacient, který užíval jakákoli jiná studijní léčiva nebo neregistrovaná léčiva v době 30 dnů (nebo v době odpovídající pěti poločasům vylučování léčiva, podle toho které období je delší) před aplikací první dávky studijního léčiva a/nebo pacient, kterému byla v posledních 30 dnech před aplikací první dávky studijního léčiva aplikována jiné vakcína se studijním léčivem nebo neregistrovaným léčivem.
18.Pacientka, která je těhotná nebo kojí.
19.Pacient u kterého se v minulosti projevilo zhoubné bujení (rakovina) s výjimkou následujících typů rakoviny, pokud tato onemocnění byla řádně vyléčena: lokální karcinom děložního hrdla, karcinom bazálních buněk, lokalizovaný karcinom močového měchýře nebo kožní karcinom z dlaždicového epitelu.
20.Pacient, u kterého se v minulosti vyskytla alergická onemocnění nebo alergické reakce, které by mohly být některou ze složek studijního léčiva být zhoršeny.
21.Pacient který trpí nebo v minulosti prodělal aktivní lymfoproliferativní onemocnění
22.Pacient se nenormálními laboratorními hodnotami, včetně následujících:
a. Hemoglobin < 8 g/dl.
b. Počet bílých krvinek < 3x10*9/L or > 15x10*9/L.
c. Počet krevních destiček < 75x10*9/L.
d. Sérový kreatinin > 1.5 × horní mez normálního rozmezí.
e. Sérová alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza >2,5 × ULN.
f. Alkalická fosfatáza > 2.5 × ULN.
g. Jakékoli další klinicky závažné abnormální hodnoty jednotlivých parametrů dle názoru zkoušejícího.
23.Pacient s historií zneužívání návykových látek (drogy nebo alkohol) v předchozích 3 letech.
24.Pacient, který se nechce podrobit častým vpichům nebo u něj injekční aplikace není možná z důvodu nesnášenlivosti tohoto způsobu aplikace nebo má obtížně přístupné žíly. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in DAS28-CRP between SD169 and baseline. |
| Změna hodnoty DAS28-CRP mezi dny SD169 a výchozím stavem. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at study day (SD) 169 |
| SD 169 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•ACR20, ACR50, ACR70 response at SD85, SD113 and SD169 versus baseline.
•Clinical response as defined by a ≥ 1.2 decrease in DAS28-CRP score at SD71, SD85, SD113 and SD169 versus baseline.
•Geometric mean titers (GMTs) of anti-TNFα antibodies at SD1, SD29, SD50, SD71, SD85, SD113, and SD169.
•Positive anti-TNFα neutralizing activity at SD85, SD113 and SD169.
|
•Odpověď ACR20, ACR50, ACR70 při návštěvách SD85, SD113 a SD169 ve srovnání s výchozím stavem.
•Klinická odpověď je definována jako pokles hodnoty DAS28-CRP o a ≥ 1,2 ve dnech SD71, SD85, SD113 a SD169 oproti výchozímu stavu.
•Geometrický průměr titrů protilátek anti-TNFα při návštěvách SD1, SD29, SD50, SD71, SD85, SD113 a SD169.
•Pozitivní neutralizační aktivita anti-TNFα při návštěvách SD85, SD113 a SD169.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at study days (SD): 1, 29, 50, 71, 85, 113, 169 |
| SD: 1, 29, 50, 71, 85, 113, 169 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Georgia |
| Hungary |
| Lebanon |
| Macedonia, the former Yugoslav Republic of |
| Moldova, Republic of |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
