| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Newly diagnosed multiple myeloma
(NDMM) following induction therapy and autologous stem cell transplant (ASCT) |
| pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico (MMND) después de tratamiento de inducción y autotrasplante de células madre (ATCM) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the effect of ixazomib citrate maintenance therapy on PFS, compared to placebo, in patients with NDMM who have had a response (CR, very good partial response [VGPR], or partial response [PR]) to induction therapy followed by HDT and ASCT |
| Determinar el efecto del tratamiento de mantenimiento con ixazomib citrato sobre la SSP, en comparación con placebo, en pacientes con MMND que han tenido una respuesta (RC, respuesta parcial muy buena [RPMB] o respuesta parcial [RP]) al tratamiento de inducción seguido de TDA y ATCM |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
* Determine the effect of ixazomib citrate maintenance therapy on OS compared to placebo
* Determine the effect of therapy on improving best response for patients who enroll in the study at PR or VGPR, as well as maintaining best overall response for patients who enroll in the study at CR
* Determine the effect of therapy on TTP
* Determine the effect of therapy on second progression-free survival (PFS2), defined as the date from randomization to the date of second disease progression or death from any cause, whichever comes first
* Determine the effect of therapy on time to end of the next line of treatment, defined as the time from the date of randomization to the date of the last dose of the next line of antineoplastic therapy following study treatment, for any reason
* Determine the effect of therapy on duration of the next line of antineoplastic therapy following study treatment |
Determinar el efecto del tratamiento:
- de mantenimiento con ixazomib citrato sobre la SG en comparación con placebo
- sobre la mejora de la mejor respuesta en los pacientes que se incorporen al estudio en RP o RPMB, así como sobre el mantenimiento de la mejor respuesta global en los que se incorporen en RC
- sobre el THP
- sobre la segunda supervivencia sin progresión (SSP2), definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de segunda progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes
- sobre el tiempo hasta el final de la siguiente línea de tratamiento, definido como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de la última dosis de la siguiente línea de tratamiento antineoplásico después del tratamiento del estudio, por cualquier motivo
- sobre la duración de la siguiente línea de tratamiento antineoplásico después del tratamiento del estudio |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult male or female patients 18 years or older with a confirmed diagnosis of symptomatic multiple myeloma according to standard criteria.
2. Documented results of cytogenetics/ fluorescence in situ hybridization (FISH) obtained at any time before transplant, and ISS staging at the time of diagnosis available.
3. Underwent standard of care induction therapy (induction therapy must include PI and/or IMiD-based regimens as primary therapy for multiple myeloma), followed by a single ASCT with a high-dose melphalan (200 mg/m2) conditioning regimen, within 12 months of diagnosis. Vincristine, Adriamycin [doxorubicin], and dexamethasone [VAD] is not an acceptable induction therapy for this trial.
4. Started screening no earlier than 75 days after transplant, completed screening within 15 days, and randomized no later than 115 days after transplant.
5. Patient must have not received post-ASCT consolidation therapy.
6. Documented response to ASCT (PR, VGPR, CR/stringent complete response [sCR]) according to IMWG criteria.
7. ECOG performance status of 0 to 2.
8. Female patients who:
* If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent through 90 days after the last dose of study drug, AND
* Must also adhere to the guidelines of any treatment-specific pregnancy prevention program, if applicable, OR
* Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
Male patients, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
* Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 90 days after the last dose of study drug, AND
* Must also adhere to the guidelines of any treatment-specific pregnancy prevention program, if applicable, OR
* Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
9. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
10. Suitable venous access for the study-required blood sampling.
11. Patient is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
12. Patients must meet the following clinical laboratory criteria at study entry:
* Absolute neutrophil count (ANC) >= 1,000/mm3 and platelet count >= 75,000/mm3. Platelet transfusions to help patients meet eligibility criteria are not allowed within 3 days before randomization.
* Total bilirubin <= 1.5 x the upper limit of the normal range (ULN).
* Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) 3 <= ULN.
* Calculated creatinine clearance >= 30 mL/min. |
1. Paciente adulto de cualquier sexo, de 18 años o de más edad, con un diagnóstico confirmado de mieloma múltiple sintomático de acuerdo con la práctica habitual.
2. Resultados documentados de citogenética/hibridación in situ con fluorescencia (FISH) obtenidos en cualquier momento antes del trasplante y estadificación ISS disponible en el momento del diagnóstico.
3. Recepción de un tratamiento de inducción de acuerdo a la práctica habitual (el tratamiento de inducción debe incluir regímenes basados en IP o IM como tratamiento primario del mieloma múltiple), seguido de un único ATCM con un régimen de acondicionamiento con melfalán en dosis altas (200 mg/m2), en los 12 meses siguientes al diagnóstico. Vincristina, Adriamicina (doxorrubicina) y dexametasona (VAD) no será un tratamiento de inducción aceptable en este ensayo.
4. Inicio del proceso de selección, como mínimo, 75 días después del trasplante, finalización de la selección en un plazo de 15 días y aleatorización, como máximo, 115 días después del trasplante.
5. El paciente no podrá haber recibido tratamiento de consolidación post-ATCM.
6. Respuesta documentada al ATCM (RP, RPMB, RC/respuesta completa estricta [RCe]) según los criterios del IMWG.
7. Estado funcional del ECOG de 0 a 2.
8. En el caso de mujeres:
* Si están en edad fértil, deberán comprometerse a utilizar simultáneamente 2 métodos anticonceptivos eficaces desde el momento de firma del consentimiento informado y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio Y
* También deberán seguir las directrices de cualquier programa de prevención del embarazo específico del tratamiento, si procede, O
* Comprometerse a practicar abstinencia real cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación] y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.)
En el caso de varones, aunque se hayan sometido a esterilización quirúrgica (es decir, tras una vasectomía):
* Deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio Y
* También deberán seguir las directrices de cualquier programa de prevención del embarazo específico del tratamiento, si procede, O
* Comprometerse a practicar abstinencia real cuando esto está en línea con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación de la pareja femenina] y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.)
9. Deberá obtenerse el consentimiento voluntario por escrito antes de llevar a cabo ningún procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica habitual, entendiendo el paciente que podrá retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicio alguno para la atención médica que reciba en el futuro.
10. Acceso venoso adecuado para obtener las muestras de sangre necesarias para el estudio.
11. El paciente se muestra dispuesto y es capaz de cumplir el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
12. Los pacientes deberán cumplir los siguientes criterios analíticos al entrar en el estudio:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm3 y recuento de plaquetas >= 75.000/mm3. No podrán administrarse transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a que cumplan los criterios de elegibilidad en los 3 días previos a la aleatorización.
- Bilirrubina total <= 1,5 veces el límite superior del intervalo normal (LSN).
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 3 veces el LSN.
- Aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Multiple myeloma which has relapsed following primary therapy or is not responsive to primary therapy. For this study, stable disease following ASCT will be considered nonresponsive to primary therapy.
2. Double (tandem) ASCT.
3. Radiotherapy within 14 days before the first dose of study drug.
4. Diagnosed or treated for another malignancy within 5 years before randomization or previously diagnosed with another malignancy with evidence of residual disease. Patients with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection.
5. Female patients who are lactating and breastfeeding or have a positive serum pregnancy test during the Screening period.
6. Major surgery within 14 days before randomization.
7. Central nervous system involvement.
8. Infection requiring IV antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before randomization.
9. Diagnosis of Waldenstrom's macroglobulinemia, POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes) syndrome, plasma cell leukemia, primary amyloidosis, myelodysplastic syndrome, or myeloproliferative syndrome.
10. Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including uncontrolled hypertension, uncontrolled cardiac arrhythmias, symptomatic congestive heart failure, unstable angina, or myocardial infarction within the past 6 months.
11. Systemic treatment with strong inhibitors of CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacin, ciprofloxacin), strong inhibitors of CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazole, voriconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole) or strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital), or use of Ginkgo biloba or St. John?s wort within 14 days before randomization in the study.
12. Active hepatitis B or C virus infection, or known human immunodeficiency virus (HIV) positive.
13. Comorbid systemic illnesses or other severe concurrent disease which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and toxicity of the prescribed regimens (eg, peripheral neuropathy that is Grade 1 with pain or Grade 2 or higher of any cause).
14. Psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements.
15. Known allergy to any of the study medications, their analogues, or excipients in the various formulations of any agent.
16. Inability to swallow oral medication, inability or unwillingness to comply with the drug administration requirements, or gastrointestinal (GI) procedure that could interfere with the oral absorption or tolerance of treatment.
17. Treatment with any investigational products within 60 days before the first dose of the study drug regimen. |
1. Mieloma múltiple que ha recaído tras el tratamiento primario o que no responde al mismo. En este estudio, la enfermedad estable después del ATCM se considerará ausencia de respuesta al tratamiento primario.
2. ATCM doble (en tándem).
3. Radioterapia en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna en los 5 años previos a la aleatorización o diagnóstico previo de otra neoplasia maligna con indicios de enfermedad residual. No se excluirá a los pacientes con un cáncer de piel distinto del melanoma o un cáncer in situ de cualquier tipo si se realizó una extirpación completa del mismo.
5. Mujeres que estén lactando o tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección.
6. Intervención de cirugía mayor en los 14 días previos a la aleatorización.
7. Afectación del sistema nervioso central.
8. Infección con necesidad de tratamiento antibiótico IV u otra infección grave en los 14 días previos a la aleatorización.
9. Diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y alteraciones cutáneas), leucemia de células plasmáticas, amiloidosis primaria, síndrome mielodisplásico o síndrome mieloproliferativo.
10. Datos de procesos cardiovasculares no controlados en la actualidad, como hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio en los 6 últimos meses.
11. Tratamiento sistémico con inhibidores potentes de la CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacino, ciprofloxacino), inhibidores potentes de la CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de la CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) o uso de Ginkgo biloba o hipérico en los 14 días previos a la aleatorización en el estudio.
12. Infección activa por el virus de la hepatitis B o C o positividad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Enfermedades sistémicas concomitantes u otras enfermedades coexistentes graves que, en opinión del investigador, harían inapropiada la entrada del paciente en este estudio o interferirían de forma significativa en la correcta evaluación de la seguridad y toxicidad de los tratamientos prescritos (por ejemplo, neuropatía periférica de grado 1 con dolor o de grado 2 o superior de cualquier causa).
14. Enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. Alergia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, a sus análogos o a los excipientes de las diferentes formulaciones de cualquier fármaco.
16. Incapacidad de tragar medicación oral, incapacidad o falta de disposición a cumplir los requisitos de administración del fármaco o intervención digestiva que pueda interferir en la absorción oral o tolerabilidad del tratamiento.
17. Tratamiento con cualquier producto en investigación en los 60 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS), defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression, as evaluated by an independent review committee (IRC), or death due to any cause, whichever occurs first |
| Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de primera documentación de progresión de la enfermedad, determinada por un comité de revisión independiente (CRI), o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
* SPEP, UPEP, and serum FLC, done at screening, day 1 of each cycle, at end of treatment, and every four weeks during PFS1 follow up until documented progression
* Skeletal survey at screening and at end of treatment, and when clinically indicated |
- EFPS, EFPO, y CLL séricas, realizadas en la selección, día 1 de cada ciclo, y al final del tratamiento y cada cada 4 semanas durante el período de seguimiento SSP1 hasta progresión documentada.
- Un estudio óseo en la visita de selección y al final del tratamiento y cuando esté indicado clinicamente |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival (OS), measured as the time from the date of randomization to the date of death |
| supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de muerte |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At screening, on days 1, 8 and 15 of cycle 1, on days 1 and 8 of cycle 2, on day 1 of each subsequent cycle, at end of treatment, every 4 weeks during PFS1 follow up, and every 12 weeks during OS follow up |
| En la selección, en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1, en los días 1 y 8 del ciclo 2, en el día 1 de cada ciclo posterior y al final del tratamiendo, cada 4 semanas durante el período de seguimiento SSP1, y cada 12 semanas durante el período de seguimiento de la SG |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Denmark |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Austria |
| Netherlands |
| Norway |
| Portugal |
| Sweden |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hungary |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Thailand |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
| Israel |
| Mexico |
| Poland |
| Singapore |
| South Africa |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial will end 78 months after the last patient is enrolled |
| El ensayo se terminará 78 meses después de que el último paciente se reclute |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
