| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Newly diagnosed multiple myeloma
(NDMM) following induction therapy and autologous stem cell transplant (ASCT) |
| Mieloma multiplo di nuova diagnosi(NDMM) dopo terapia di induzione e trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the effect of ixazomib citrate maintenance therapy on PFS, compared to placebo, in patients with NDMM who have had a response (CR, very good partial response [VGPR], or partial response [PR]) to induction therapy followed by HDT and ASCT |
| Stabilire l'effetto della terapia di mantenimento con ixazomib citrato sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS), rispetto a placebo, in pazienti con NDMM che abbiano manifestato una risposta (risposta completa [CR], risposta parziale molto buona [VGPR], o risposta parziale [PR]) alla terapia di induzione seguita da terapia a dosaggio elevato (HDT) e ASCT |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
* Determine the effect of ixazomib citrate maintenance therapy on OS compared to placebo
* Determine the effect of therapy on improving best response for patients who enroll in the study at PR or VGPR, as well as maintaining best overall response for patients who enroll in the study at CR
* Determine the effect of therapy on TTP
* Determine the effect of therapy on second progression-free survival (PFS2), defined as the date from randomization to the date of second disease progression or death from any cause, whichever comes first
* Determine the effect of therapy on time to end of the next line of treatment, defined as the time from the date of randomization to the date of the last dose of the next line of antineoplastic therapy following study treatment, for any reason
* Determine the effect of therapy on duration of the next line of antineoplastic therapy following study treatment |
* Determinare l'effetto della terapia di mantenimento con citrato di ixazomib sulla sopravvivenza complessiva (OS) rispetto al placebo
* Determinare l'effetto della terapia sul miglioramento della miglior risposta per i pazienti che si arruolano nello studio al momento della risposta parziale (PR) o della risposta parziale molto buona (VGPR) e il mantenimento della miglior risposta complessiva per i pazienti che si arruolano nello studio al momento della risposta completa (CR)
* Determinare l'effetto della terapia sul TTP
* Determinare l'effetto della terapia sulla seconda sopravvivenza libera da progressione (PFS2), definita come la data dalla randomizzazione fino alla data della seconda progressione della malattia o del decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima
* Determinare l'effetto della terapia sulla durata della terapia di seconda linea con antineoplastici successiva al trattamento in studio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult male or female patients 18 years or older with a confirmed diagnosis of symptomatic multiple myeloma according to standard criteria.
2. Documented results of cytogenetics/ fluorescence in situ hybridization (FISH) obtained at any time before transplant, and ISS staging at the time of diagnosis available.
3. Underwent standard of care induction therapy (induction therapy must include PI and/or IMiD-based regimens as primary therapy for multiple myeloma), followed by a single ASCT with a high-dose melphalan (200 mg/m2) conditioning regimen, within 12 months of diagnosis. Vincristine, Adriamycin [doxorubicin], and dexamethasone [VAD] is not an acceptable induction therapy for this trial.
4. Started screening no earlier than 75 days after transplant, completed screening within 15 days, and randomized no later than 115 days after transplant.
5. Patient must have not received post-ASCT consolidation therapy.
6. Documented response to ASCT (PR, VGPR, CR/stringent complete response [sCR]) according to IMWG criteria.
7. ECOG performance status of 0 to 2.
8. Female patients who:
* If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent through 90 days after the last dose of study drug, AND
* Must also adhere to the guidelines of any treatment-specific pregnancy prevention program, if applicable, OR
* Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
Male patients, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
* Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 90 days after the last dose of study drug, AND
* Must also adhere to the guidelines of any treatment-specific pregnancy prevention program, if applicable, OR
* Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
9. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
10. Suitable venous access for the study-required blood sampling.
11. Patient is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
12. Patients must meet the following clinical laboratory criteria at study entry:
* Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,000/mm3 and platelet count ≥ 75,000/mm3. Platelet transfusions to help patients meet eligibility criteria are not allowed within 3 days before randomization.
* Total bilirubin ≤ 1.5 x the upper limit of the normal range (ULN).
* Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST)
* 3 ≤ ULN.
* Calculated creatinine clearance ≥ 30 mL/min. |
1.Pazienti adulti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni con una diagnosi confermata di mieloma multiplo sintomatico in conformità ai criteri standard (si veda la Sezione 15.2. del protocollo).
2. Risultati documentati di citogenetica / ibridazione in situ fluorescente (FISH) ottenuta in qualsiasi momento prima del trapianto, e disponibilità della stadiazione ISS al momento della diagnosi.
3. Sottoposto a terapia di induzione standard (la terapia di induzione deve includere regimi a base di PI e/o IMiD come terapia primaria per il mieloma multiplo), seguito da un singolo ASCT con regime di condizionamento a base di melfalan a dosaggio elevato (200 mg/m2) entro 12 mesi dalla diagnosi. La combinazione Vincristina, Adriamicina (doxorubicina), e dexametasone [VAD] non è una terapia di induzione accettabile per questo studio.
4. Inizio dello Screening non prima di 75 giorni dopo il trapianto, completamento dello screening entro 15 giorni e randomizzazione non più tardi di 115 giorni dopo il trapianto.
5. Il paziente non deve aver ricevuto terapia di consolidamento post ASCT.
6. Risposta documentata ad ASCT (PR, VGPR, CR/risposta completa stringente [sCR]) in conformità ai criteri del IMWG (come definiti nella Sezione 15.9 del protocollo.).
7. Stato di performance ECOG da 0 a 2
8. Pazienti di sesso femminile che:
• Se sono in età fertile, accettano di utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, a partire dalla firma del consenso informato fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio, E
• Devono anche aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se pertinente, OPPURE
• Accettare di praticare l'astinenza totale, se questo fosse in linea con lo stile di vita consueto e preferibile dal soggetto. (L'astinenza periodica [come i metodi del calendario, dell’ovulazione, sintotermico, postovulazione per la partner femminile] e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili).
Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ossia in condizione di post-vasectomia), che:
• Accettano di usare un metodo di contraccezione a barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 90 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di farmaco in studio, E
• Devono anche aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se pertinente, OPPURE
• Accettare di praticare l'astinenza totale, se questo fosse in linea con lo stile di vita consueto e preferibile dal soggetto. (L'astinenza periodica [come i metodi del calendario, dell’ovulazione, sintotermico, postovulazione per la partner femminile] e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili).
9. Il consenso scritto volontario deve essere fornito prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura legata allo studio che non sia parte delle cure mediche standard, fermo restando che il consenso potrà essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudicare le cure mediche future.
10. Accesso venoso idoneo per i prelievi di sangue previsti dallo studio.
11. Il paziente intende ed è in grado di attenersi al programma di visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.
12. All'ingresso nello studio i pazienti devono soddisfare i criteri clinici di laboratorio seguenti:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1.000/mm3 e conta piastrinica 75.000/mm3. Trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di idoneità non sono ammesse entro 3 giorni prima della randomizzazione.
• Bilirubina totale 1,5 il limite superiore della norma (ULN).
• Alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) 3 ULN.
• Clearance della creatinina calcolata 30 ml/min. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Multiple myeloma which has relapsed following primary therapy or is not responsive to primary therapy. For this study, stable disease following ASCT will be considered nonresponsive to primary therapy.
2. Double (tandem) ASCT.
3. Radiotherapy within 14 days before the first dose of study drug.
4. Diagnosed or treated for another malignancy within 5 years before randomization or previously diagnosed with another malignancy with evidence of residual disease. Patients with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection.
5. Female patients who are lactating and breastfeeding or have a positive serum pregnancy test during the Screening period.
6. Major surgery within 14 days before randomization.
7. Central nervous system involvement.
8. Infection requiring IV antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before randomization.
9. Diagnosis of Waldenstrom’s macroglobulinemia, POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes) syndrome, plasma cell leukemia, primary amyloidosis, myelodysplastic syndrome, or myeloproliferative syndrome.
10. Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including uncontrolled hypertension, uncontrolled cardiac arrhythmias, symptomatic congestive heart failure, unstable angina, or myocardial infarction within the past 6 months.
11. Systemic treatment with strong inhibitors of CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacin, ciprofloxacin), strong inhibitors of CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazole, voriconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole) or strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital), or use of Ginkgo biloba or St. John’s wort within 14 days before randomization in the study.
12. Active hepatitis B or C virus infection, or known human immunodeficiency virus (HIV) positive.
13. Comorbid systemic illnesses or other severe concurrent disease which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and toxicity of the prescribed regimens (eg, peripheral neuropathy that is Grade 1 with pain or Grade 2 or higher of any cause).
14. Psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements.
15. Known allergy to any of the study medications, their analogues, or excipients in the various formulations of any agent.
16. Inability to swallow oral medication, inability or unwillingness to comply with the drug administration requirements, or gastrointestinal (GI) procedure that could interfere with the oral absorption or tolerance of treatment.
17. Treatment with any investigational products within 60 days before the first dose of the study drug regimen. |
1. Mieloma multiplo che abbia manifestato una recidiva dopo la terapia primaria o che non risponde alla terapia primaria Per questo studio, la malattia stabile dopo ASCT è considerata come malattia che non risponde alla terapia primaria.
2. ASCT doppio (tandem)
3. Radioterapia entro i 14 giorni antecedenti la somministrazione della prima dose di farmaco in studio.
4. Diagnosi o trattamento per un'altra neoplasia maligna entro 5 anni prima della randomizzazione o precedente diagnosi di un’altra neoplasia maligna con evidenza di malattia residua. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi qualora siano stati sottoposti a resezione completa.
5. Pazienti di sesso femminile in allattamento o che presentano un test di gravidanza sul siero positivo durante il periodo dello Screening
6. Intervento chirurgico maggiore entro i 14 giorni precedenti la randomizzazione.
7. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
8. Infezione che necessita di terapia antibiotica per via endovenosa o altra infezione grave entro 14 giorni prima della randomizzazione.
9. Diagnosi di macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome di POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee), leucemia plasmacellulare, amiloidosi primaria, sindrome mielodisplastica o sindrome mieloproliferativa
10. Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari incontrollate, compresi ipertensione incontrollata, aritmia cardiaca incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto miocardico entro gli ultimi 6 mesi.
11. Trattamento sistemico con forti inibitori di CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori di CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori di CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital), o uso di ginkgo biloba o erba di S. Giovanni entro 14 giorni prima della randomizzazione nello studio.
12. Infezione da virus dell'epatite B o C attiva o nota positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Presenza concomitante di malattie sistemiche o altra grave malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe inappropriato l’ingresso del paziente in questo studio o interferirebbe significativamente con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti (per esempio neuropatia periferica di Grado 1 accompagnata da dolore o di Grado 2 o superiore, per qualsiasi causa).
14. Patologia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio
15. Allergia nota a uno dei farmaci dello studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle loro varie formulazioni .
16. Incapacità a deglutire un farmaco orale, incapacità o mancanza di disponibilità ad attenersi ai requisiti della somministrazione dei farmaci, o procedura gastrointestinale (GI) che potrebbe interferire con l’assorbimento orale o con la tolleranza del trattamento.
17. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 60 giorni prima della somministrazione della prima dose del regime di farmaco dello studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS), defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression, as evaluated by an independent review committee (IRC), or death due to any cause, whichever occurs first |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla data della randomizzazione fino alla data della prima documentazione della progressione della malattia, come valutato da un comitato etico indipendente (IRC), o del decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
* SPEP, UPEP, and serum FLC, done at screening, day 1 of each cycle, at end of treatment, and every four weeks during PFS1 follow up until documented progression
* Skeletal survey at screening and at end of treatment, and when clinically indicated |
* SPEP, UPEP e FLC sieriche, eseguite allo screening, il giorno 1 di ogni ciclo, alla fine del trattamento e ogni quattro settimane durante il follow-up della PFS1 fino a progressione documentata
* Indagine scheletrica allo screening e alla fine del trattamento e quando clinicamente indicato
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival (OS), measured as the time from the date of randomization to the date of death |
| Sopravvivenza complessiva (OS), misurata come il tempo dalla data della randomizzazione alla data del decesso |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At screening, on days 1, 8 and 15 of cycle 1, on days 1 and 8 of cycle 2, on day 1 of each subsequent cycle, at end of treatment, every 4 weeks during PFS1 follow up, and every 12 weeks during OS follow up |
| Allo screening, nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, nei giorni 1 e 8 del ciclo 2, nel giorno 1 di ogni ciclo successivo, alla fine del trattamento, ogni 4 settimane durante il follow-up della PFS1 e ogni 12 settimane durante il follow-up della OS |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Denmark |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Austria |
| Netherlands |
| Norway |
| Portugal |
| Sweden |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hungary |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Thailand |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
| Israel |
| Mexico |
| Poland |
| Singapore |
| South Africa |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial will end 78 months after the last patient is enrolled |
| Lo studio terminerà 78 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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