| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of blood clot in the veins |
| Tratamiento de coágulos de sangre en las venas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066899 |
| E.1.2 | Term | Venous thromboembolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the non-inferiority of dabigatran etexilate relative to standard of care for VTE treatment and safety in patients 0-<18 years of age as well as to assess the appropriateness proposed dabigatran doses and formulations (capsules, pellets or oral liquid formulation) for use in this patient population |
| Evaluar la no-inferioridad de dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento estándar del TEV y la seguridad en pacientes de 0 a < 18 años, así como evaular la idoneidad de las dosis propuestas de las formulaciones de dabigatrán (cápsulas, gránulos o formulación líquida oral) para el uso en esta población de pacientes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female subjects 0 to less than 18 years of age at the time of informed consent / assent
- Documented diagnosis of VTE per investigator judgment initially treated (generally 5-7 days) with an unfractionated heparin (UFH) or a low molecular weight heparin (LMWH).
- Clinical indication for 3 month of treatment with anticoagulants for the VTE episode defined under the above inclusion criterion.
- Written informed consent provided by the patient's parent or legal guardian and assent provided by the patient (if applicable) at the time of ICF signature according to local regulations. |
- Pacientes de sexo masculino o femenino de 0 a menos de 18 años de edad en el momento del consentimiento informado/asentimiento.
- Diagnóstico documentado de VTE según criterio del investigador, tratado inicialmente (por lo general de 5 a 7 días) con una heparina no fraccionada (UFH) o con una heparina de bajo peso molecular (LMWH).
- Duración prevista del tratamiento con anticoagulantes para el episodio de VTE (bajo criterio de inclusión 2) durante un periodo de 3 meses.
- Consentimiento informado por escrito de los padres/tutores legales del paciente y el asentimiento del paciente, si procede, en el momento de la firma del ICF conforme a la legislación local. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Conditions associated with an increased risk of bleeding
- Renal dysfunction (eGFR < 80 mL/min/1.73m2 using the Schwartz formula) or requirement for dialysis
- Active infective endocarditis
- Subjects with a mechanical or a biological heart valve prosthesis
- Hepatic disease:
Active liver disease, including known hepatitis A, B or C or,
Persistent alanine aminotransferase (ALT) or aspartate transaminase (AST) or alkaline phosphatase (AP) > 3 × upper limit of normal (ULN) within 3 months of screening
- Pregnant or breast feeding females. Females who have reached menarche and are not using a medically accepted contraceptive method per local guidelines. Acceptable methods of birth control may include: Intra Uterine Device (IUD); oral, implantable or injectable contraceptives and estrogen patch; double barrier method (spermacide + diaphragm); or abstinence at the discretion of the investigator
- Anemia (hemoglobin < 80g/L) or thrombocytopenia (platelet count < 80 x 109/L) at screening. Transfusions during the screening period are allowed, provided that a satisfactory hemoglobin or platelet level is attained prior to visit 2
- Patients who have taken prohibited or restricted medication within one week of the first dose of study medication other than medication for prior VTE treatment.
- Patients who have received an investigational drug in the past 30 days prior to screening
- Patients who are allergic/sensitive to any component of the study medication including solvent
- Patients or parents/legal guardians considered unreliable to participate in the trial per investigator judgment or any condition which would present a safety hazard to the patient based on investigator judgment
- Patients or parents/legal guardians who are unwilling or unable to undergo or permit repeat of the baseline imaging tests required to confirm thrombus resolution at study days 21 and 84 or in whom repeating such imaging tests at these pre-specified time points may not be medically in the patient's best interest. Examples may include unwarranted radiation exposure as a result of a repeat CT scan at study day 21 and day 84 for a patient with an isolated case of pulmonary embolism evaluated at baseline solely by a CT scan. In such cases, the baseline radiological assessment (e.g. CT) may be supplemented with an acceptable non-radiological assessment at baseline (e.g. MRI) which could then be repeated at day 21 and day 84 hence alleviating any potential unwarranted radiation exposure. |
-Lesiones o enfermedades asociadas a un incremento en el riesgo de hemorragia
-Insuficiencia renal (eGFR < 80 ml/min/1,73m2 calculado con la fórmula de Schwartz) o necesidad de diálisis.
-Endocarditis infecciosa activa
-Pacientes con una prótesis valvular cardíaca artificial o biológica.
-Enfermedad hepática:
a. Enfermedad hepática activa, incluidas las hepatitis A, B o C, o
b. Valores persistentes de la alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina (AP) > 3 x límite superior de la normalidad (ULN) dentro de los 3 meses de la selección.
-Mujeres embarazados o en lactancia. Mujeres que hayan alcanzado la menarquía y no utilicen un método anticonceptivo aceptado desde el punto de vista médico conforme a las guías locales. Los métodos de control de la natalidad aceptables son: el dispositivo intrauterino (IUD), contraceptivos orales, implantables o inyectables y parche de estrógenos, métodos de doble barrera (espermicida + diafragma) o abstinencia sexual, a criterio del investigador.
-Anemia (hemoglobina < 80g/L) o trombocitopenia (cifra de trombocitos < 80 x 109/L) en la Selección. Se permiten transfusiones durante el periodo de selección, siempre que se alcance un nivel de hemoglobina o de plaquetas satisfactorio antes de la visita 2.
-Pacientes que hayan tomado medicaciones prohibidas o restringidas dentro de una semana de la primera dosis de la medicación en estudio, diferentes de la medicación para el tratamiento previo de la VTE.
-Pacientes que hayan recibido un fármaco en fase de investigación en los 30 días antes de la Selección.
-Pacientes con hipersensibilidad o alergia conocida a alguno de los componentes de la medicación en estudio, incluidos los solventes.
-Pacientes o padres / tutores legales considerados no fiables para participar en el estudio a criterio del investigador o cualquier afección que suponga un riesgo para la seguridad del paciente, a juicio del investigador.
-Pacientes o padres / tutores legales no dispuestos o incapaces de someter o permitir la repetición de las pruebas basales de diagnóstico por imagen necesarias para confirmar la resolución del trombo en los días 21 y 84 del estudio o aquellos a los que la repetición de estas pruebas en los puntos temporales pre-especificados no redunda en el mejor beneficio para el paciente desde el punto de vista médico. Los ejemplos pueden incluir la exposición injustificada a la radiación, resultado de repetidas tomografías computerizadas en los días 21 y 84 del estudio para un paciente con un caso aislado de embolia pulmonar evaluada en el momento basal únicamente por un escáner CT. En estos casos, la evaluación radiológica basal (p. ej., CT) puede complementarse con otra evaluación no radiológica aceptable (p. ej., MRI), en el momento basal que luego podrá repetirse los días 21 y 84 del estudio, y así paliar la exposición injustificada a la radiación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1: First component of the co-primary endpoint: A combined efficacy endpoint of complete thrombus resolution plus freedom from recurrent VTE plus freedom from mortality related to VTE
2: Second component of the co-primary endpoint: Freedom from major bleeding events (a safety endpoint) |
1: Primer componente de la variable co-principal: variable combinada de eficacia de resolución completa del trombo y sin episodios tromboembólicos venosos recurrentes y sin mortalidad derivada de un episodio tromboembólico venoso.
2: Segundo compomente de la variable co-principal: sin episodios de hemorragia mayor (variable de seguridad) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 12 weeks
2: 12 weeks |
1: 12 semanas
2: 12 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Pharmacokinetic assessments (plasma concentrations of total dabigatran) 3 days after start of treatment (after at least six consecutive dabigatran doses) and after 3 days following any dabigatran dose adjustment
2: Frequency of dose adjustments
3: Frequency of switch of type of anti-coagulation therapy (including dabigatran to SOC) and a switch from an intended standard of care treatment to another
4: Freedom from thrombus progression at baseline and at days 21 and 84 after randomisation
5: Assessment of the acceptability of an age-appropriate formulation at end of therapy
6: Freedom from recurrence of VTE at 6, 9 and 12 months
7: Freedom from occurrence of post-thrombotic syndrome at 6, 9 and 12 months
8: All bleeding events
9: All-cause mortality
10: All components of the primary efficacy endpoints
11: Pharmacodynamic assessments (aPTT, ECT and dTT) 3 days after start of treatment (after at least six consecutive dabigatran doses) and after 3 days following any dabigatran dose adjustment
12: Frequency of temporary discontinuation from therapy
13: Frequency of permanent discontinuation from therapy
14: Number of laboratory monitoring requirements for dose adjustment during the treatment phase |
1. Evaluaciones farmacocinéticas (concentraciones plasmáticas de dabigatrán) 3 días después del inicio del tratamiento (después de por lo menos 6 dosis consecutivas de dabigatrán) y tres días después de cualquier ajuste de dosis de dabigatrán.
2. Frecuencia de los ajustes de dosis
3. Frecuencia de cambio del tipo de tratamiento anticoagulante (incluido desde el dabigatrán etexilato al tratamiento estándar) y un cambio de un tratamiento estándar intencionado a otro.
4. Sin progresión del trombo en el momento basal y a los 21 y 84 días después de la aleatorización.
5. Evaluación de la aceptabilidad de una formulación adecuada para la edad al final del tratamiento.
6. Ausencia de recidivas de VTE a los 6, 9 y 12 meses.
7. Ausencia de recidivas de la aparición del síndrome postrombótico a los 6, 9 y 12 meses.
8. Todos los episodios hemorrágicos.
9. Mortalidad por cualquier causa
10. Todos los componentes de la variable principal de eficacia
11. Evaluaciones farmacodinámicas (aPTT, ECT y dTT) 3 días después del inicio del tratamiento (después de por lo menos 6 dosis consecutivas de dabigatrán) y tres días después de cualquier ajuste de dosis de dabigatrán.
12. Frecuencia de interrupción temporal del tratamiento
13. Frecuencia de interrupción permanente del tratamiento
14. Número de requerimientos de control analítico para los ajustes de dosis durante la fase de tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 3, 7, 21, 42, 63 and 84 days
2: 12 weeks
3: 12 weeks
4: 3 weeks and 12 weeks |
1: 3, 7, 21, 42, 63 y 84 días
2: 12 semanas
3: 12 semanas
4: 3 semanas y 12 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Lithuania |
| Mexico |
| Norway |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 13 |
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