| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| venous thromboembolism |
| tromboembolia venosa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of blood clot in the veins |
| tromboembolia venosa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066899 |
| E.1.2 | Term | Venous thromboembolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the non-inferiority of dabigatran etexilate relative to standard of care for VTE treatment and safety in patients 0-<18 years of age as well as to assess the appropriateness proposed dabigatran doses and formulations (capsules, pellets or oral liquid formulation) for use in this patient population |
| Gli obiettivi principali di questo grosso studio pediatrico di fase IIb/III sono valutare l'efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato in confronto alla terapia standard e documentare l'appropriatezza dell'algoritmo di dosaggio proposto per dabigatran etexilato da utilizzare in pazienti dalla nascita fino ai 18 anni di eta' |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female subjects 0 to less than 18 years of age at the time of informed consent / assent
- Documented diagnosis of VTE per investigator judgment initially treated (generally 5-7 days) with an unfractionated heparin (UFH) or a low molecular weight heparin (LMWH).
- Clinical indication for 3 month of treatment with anticoagulants for the VTE episode defined under the above inclusion criterion.
- Written informed consent provided by the patient's parent or legal guardian and assent provided by the patient (if applicable) at the time of ICF signature according to local regulations. |
1)Maschi o femmine da 0 a < 18 anni di età al momento della firma del consenso/assenso informato.
2)Diagnosi documentata di TEV secondo il giudizio dello sperimentatore, trattata inizialmente (generalmente da 5-7 giorni) con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare.
3)Previsione della durata del trattamento con anticoagulanti per l’episodio di TEV (di cui al criterio di inclusione 2), per un periodo di 3 mesi, incluso il periodo iniziale di trattamento parenterale di 5-7 giorni con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare.
4)Consenso informato scritto fornito dal genitore del paziente (o tutore legale) e assenso fornito dal paziente (se applicabile) al momento della firma del consenso informato, in accordo alle leggi locali.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Conditions associated with an increased risk of bleeding
- Renal dysfunction (eGFR < 80 mL/min/1.73m2 using the Schwartz formula) or requirement for dialysis
- Active infective endocarditis
- Subjects with a mechanical or a biological heart valve prosthesis
- Hepatic disease:
Active liver disease, including known hepatitis A, B or C or,
Persistent alanine aminotransferase (ALT) or aspartate transaminase (AST) or alkaline phosphatase (AP) > 3 × upper limit of normal (ULN) within 3 months of screening
- Pregnant or breast feeding females. Females who have reached menarche and are not using a medically accepted contraceptive method per local guidelines. Acceptable methods of birth control may include: Intra Uterine Device (IUD); oral, implantable or injectable contraceptives and estrogen patch; double barrier method (spermacide + diaphragm); or abstinence at the discretion of the investigator
- Anemia (hemoglobin < 80g/L) or thrombocytopenia (platelet count < 80 x 109/L) at screening. Transfusions during the screening period are allowed, provided that a satisfactory hemoglobin or platelet level is attained prior to visit 2
- Patients who have taken prohibited or restricted medication within one week of the first dose of study medication other than medication for prior VTE treatment.
- Patients who have received an investigational drug in the past 30 days prior to screening
- Patients who are allergic/sensitive to any component of the study medication including solvent
- Patients or parents/legal guardians considered unreliable to participate in the trial per investigator judgment or any condition which would present a safety hazard to the patient based on investigator judgment
- Patients or parents/legal guardians who are unwilling or unable to undergo or permit repeat of the baseline imaging tests required to confirm thrombus resolution at study days 21 and 84 or in whom repeating such imaging tests at these pre-specified time points may not be medically in the patient's best interest. Examples may include unwarranted radiation exposure as a result of a repeat CT scan at study day 21 and day 84 for a patient with an isolated case of pulmonary embolism evaluated at baseline solely by a CT scan. In such cases, the baseline radiological assessment (e.g. CT) may be supplemented with an acceptable non-radiological assessment at baseline (e.g. MRI) which could then be repeated at day 21 and day 84 hence alleviating any potential unwarranted radiation exposure.
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1)Condizioni associate ad un incremento del rischio di sanguinamento:
a)Ogni precedente emorragia intracranica
b)Chirurgia intracranica o intraspinale entro 6 mesi da visita 2 o qualsiasi altra chirurgia maggiore entro 4 settimane da visita 2. Le chirurgie maggiori possono includere un intervento invasivo su un organo del cranio, petto, addome, cavità pelvica o qualsiasi altra procedura considerata maggiore secondo il giudizio dello sperimentatore. In generale, nelle chirurgie maggiori, viene aperta una barriera mesenchimale (cavità pleurica, peritoneo, meningi). La rimozione di una linea venosa centrale non è considerata chirurgia maggiore.
c)Qualsiasi procedura maggiore pianificata che possa esporre il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento, secondo il giudizio dello sperimentatore, nei 5 giorni precedenti l’inizio dell’assunzione del farmaco (V2).
d)Storia di sanguinamento intracranico, intraoculare, spinale, retroperitoneale o intra-articolare atraumatico, tranne il caso in cui il fattore causa sia stato definitivamente trattato (es. con chirurgia).
e)Emorragia gastrointestinale nel corso dell’ultimo anno prima dello screening a meno che la causa sia stata definitivamente eliminata (es. con chirurgia).
f)Anamnesi di ulcera gastrointestinale.
g)Anamnesi di disturbi emorragici o diatesi emorragica (per gli esempi rifarsi alla sinossi).
h)Agenti fibrinolitici entro 48 ore dalla somministrazione di dabigatran (l’uso di attivatori del plasminogeno tissutale (t-PA), es. alteplase, o di altri agenti trombolitici per ristabilire la pervietà delle linee venose centrali è consentito se la dose utilizzata è priva di effetti sistemici rilevanti).
i)Ipertensione non controllata nonostante la terapia antipertensiva (sistolica e/o diastolica al di sopra del limite superiore del valore di normalità per l’età e sostenute per oltre 24 ore).
j)Qualsiasi altra malattia, condizione di salute o intervento che secondo il giudizio dello sperimentatore possa esporre il paziente ad un maggiore rischio di sanguinamento.
2)Disfunzione renale (eGFR < 80mL/min/1.73m2 utilizzando la formula di Schwartz, consultare l’Appendice 10.1 del protocollo di studio) o necessità di dialisi.
3)Endocardite infettiva attiva.
4)Soggetti con una protesi valvolare cardiaca meccanica o biologica.
5)Malattia epatica:
a)Malattia epatica in fase attiva, inclusa l’epatite A, B o C o,
b)Valori persistenti di ALT o AST o fosfatasi alcalina > 3 x limite superiore di normalità nei 3 mesi che precedono lo screening (V1).
6)Femmine in gravidanza o in allattamento. Femmine che hanno raggiunto il menarca e che non stanno utilizzando un metodo contraccettivo clinicamente accettato secondo le linee guida locali. I metodi anticoncezionali accettabili possono includere: dispositivo intrauterino (IUD), contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili e cerotto estrogenico; metodo di doppia barriera (spermicida + diaframma); astinenza sessuale, a discrezione dello sperimentatore.
7)Anemia (emoglobina < 80g/L) o trombocitopenia (conta piastrinica < 80 x 109/L). Le trasfusioni durante il periodo di screening sono permesse, purchè vengano raggiunti dei livelli soddisfacenti di emoglobina o piastrine prima di visita 2.
8)Pazienti che hanno assunto trattamenti proibiti o soggetti a restrizioni (diversi da quelli utilizzati per il trattamento pianificato della TEV) nella settimana precedente la prima dose del farmaco in studio (V2). Per le restrizioni dello studio vedere la Sezione 4.2.2 del protocollo.
9)Pazienti che hanno ricevuto un farmaco sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dello screening.
10)Pazienti che sono allergici / sensibili a qualsiasi componente del farmaco in studio incluso il solvente.
11)Pazienti o genitori/tutori legali che sono considerati a giudizio dello sperimentatore inaffidabili a partecipare nello studio o qualsiasi condizione che possa costituire un pericolo per la sicurezza del paziente, secondo il giudizio dello sperimentatore.
12)Pazienti o genitori/tutori legali che non vogliono o non sono in grado di effettuare/permettere la ripetizione delle procedure diagnostiche per immagine effettuate al basale e richieste per la conferma della risoluzione del trombo ai giorni 21 e 84, o pazienti per i quali la ripetizione di tali test a queste scadenze possa non essere nel migliore interesse, secondo il giudizio del medico. Esempi includono un’esposizione ingiustificata alle radiazioni causata dalla ripetizione della TAC al giorno 21 e 84 per un paziente con un caso isolato di embolia polmonare valutato esclusivamente con TAC. In tali casi, la valutazione radiologica basale (es. TAC) può essere sostituita con una valutazione non radiologica accettabile (es. risonanza magnetica) al basale, che quindi potrà essere ripetuta ai giorni 21 e 84 per alleviare un’esposizione ingiustificata alle radiazioni. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1: First component of the co-primary endpoint: A combined efficacy endpoint of complete thrombus resolution plus freedom from recurrent VTE plus freedom from mortality related to VTE
2: Second component of the co-primary endpoint: Freedom from major bleeding events (a safety endpoint)
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Endpoints co-primari:
1.Endpoint combinato di efficacia. Proporzione di pazienti con:
o risoluzione completa del trombo e
o assenza da TEV ricorrente (incluso quella sintomatica e asintomatica, progressione contigua o nuovo trombo non contiguo, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e paradossale, progressione del trombo) e
o assenza di mortalità correlata alla TEV.
Gli eventi sopra delineati saranno valutati da radiologi o altri medici di pari qualifica utilizzando un metodo appropriato come ultrasuoni, ecocardiografia, flebografia o tomografia computerizzata (TAC) sulla base della posizione del trombo e del test utilizzato per la valutazione basale.
2. Endpoint di sicurezza: assenza di sanguinamenti maggiori definiti come sanguinamenti fatali, sanguinamenti clinicamente evidenti associati a una diminuzione di emoglobina di almeno 20 g/L nelle 24 ore, sanguinamento retro-peritoneale, polmonare, intracranico o che coinvolge il sistema nervoso centrale, sanguinamento che richiede un intervento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 12 weeks
2: 12 weeks
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| 1 e 2: 12 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Pharmacokinetic assessments (plasma concentrations of total dabigatran) 3 days after start of treatment (after at least six consecutive dabigatran doses) and after 3 days following any dabigatran dose adjustment
2: Frequency of dose adjustments
3: Frequency of switch of type of anti-coagulation therapy (including dabigatran to SOC) and a switch from an intended standard of care treatment to another
4: Freedom from thrombus progression at baseline and at days 21 and 84 after randomisation
5: Assessment of the acceptability of an age-appropriate formulation at end of therapy
6: Freedom from recurrence of VTE at 6, 9 and 12 months
7: Freedom from occurrence of post-thrombotic syndrome at 6, 9 and 12 months
8: All bleeding events
9: All-cause mortality
10: All components of the primary efficacy endpoints
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1)Valutazione farmacocinetica e farmacodinamica 3 giorni dopo l’inizio del trattamento (dopo almeno 6 dosi consecutive di dabigatran) e dopo 3 giorni successivi a qualsiasi aggiustamento di dose di dabigatran.
2)Frequenza di aggiustamenti di dose, interruzione temporanea e permanente della terapia e numero di monitoraggi di laboratorio per l’aggiustamento della dose durante la fase di trattamento.
3)Frequenza del cambio di tipologia di terapia anticoagulante (incluso da dabigatran a terapia standard) e cambio da una terapia standard ad un’altra.
4)Assenza di progressione del trombo al basale, a 21 giorni e a 84 giorni dalla randomizzazione.
5)Valutazione dell’accettabilità di una formulazione idonea per l’età alla fine del trattamento.
6)Assenza di TEV ricorrente a 6, 9 e 12 mesi.
7)Assenza di sindrome post-trombotica a 6, 9 e 12 mesi.
8)Tutti i sanguinamenti.
9)Mortalità dovuta a qualsiasi causa.
10)Tutte le componenti degli endpoints primari di efficacia. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: 3, 7, 21, 42, 63 and 84 days
2: 12 weeks
3: 12 weeks
4: 3 weeks and 12 weeks
5: 3 weeks and 12 weeks
6: 6, 9 and 12 month
7: 6, 9 and 12 month
8: 12 weeks
9: 12 weeks
10: 12 weeks |
1: 3, 7, 21, 42, 63 6 84 giorni
2: 12 settimane
3: 12 settimane
4: 3 settimane e 12 settimane
5: 3 settimane e 12 settimane
6: 6, 9 e 12 mesi
7: 6, 9 e 12 mesi
8: 12 settimane
9: 12 settimane
10: 12 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Austria |
| Lithuania |
| Mexico |
| Norway |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| Czech Republic |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 13 |
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