| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Endogenous Cushing's syndrome (CS) |
| El síndrome de Cushing (SC) endógeno |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| In this condition patients produce an excessive level of a steroid hormone known as cortisol |
| En esta condición, los pacientes producen un nivel excesivo de una hormona esteroidea conocida como cortisol |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10011657 |
| E.1.2 | Term | Cushings syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004860 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-To evaluate the efficacy of ascending doses of COR-003 (2S,4R-ketoconazole) in subjects with elevated levels of cortisol due to endogenous CS by assessment of reduction in UFC concentrations (based on adequately collected 24-hour urine collections)
T-o identify the range of effective and safe doses of COR-003 that reduce mean UFC concentrations < or = ULN (upper limit of normal) of the assay at month 6 of the maintenance phase of dosing without a prior dose increase in that phase |
-Evaluar la eficacia de las dosis ascendentes de COR-003 (2S,4R-ketoconazol) en sujetos con niveles elevados de cortisol debido a SC endógeno mediante la evaluación de la reducción de las concentraciones de CLO (basado en muestras de orina de 24 horas recogidas correctamente)
-Identificar el intervalo de dosis eficaces y seguras de COR-003 que reducen las concentraciones medias de CLO < o = LSN (límite superior de la normalidad) del ensayo en el mes 6 de la fase de administración de mantenimiento sin un aumento previo de la dosis en esa fase |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To identify the proportion of patients with either or both of the following:
a)mean UFC < or =ULN or
b)> or =50% reduction from baseline at month 6 of the maintenance phase
-To characterize the changes in serum and late night salivary cortisol concentrations over 6 months of dosing in the maintenance phase
-To assess the safety and tolerability of COR-003
-To evaluate the resultant changes in protocol-defined metabolic endpoints associated with reductions in UFC concentrations
-To assess the effects on clinical signs and symptoms of CS and the quality of life (QoL) measures obtained from the CushingQoL questionnaire
-To assess changes in diabetic and antihypertensive therapies following treatment with COR-003
-To evaluate the PK of COR-003 in subjects with CS
-To establish the dose (exposure) response relationship in reduction of UFC levels
-To describe the dose (exposure) response relationship for safety of COR-003, as data permit |
- proporción de pacientes que cumplen uno de los siguientes criterios o ambos:
a)CLO medio < o = LSN; o
b)reducción > o = 50 % con respecto al valor inicial en el mes 6 de la fase de mantenimiento.
-Caracterizar los cambios en las concentraciones de cortisol en suero y en saliva bien entrada la noche durante 6 meses de administración en la fase de mantenimiento
-seguridad y la tolerabilidad de COR-003
-cambios resultantes en los criterios de valoración metabólicos definidos en el protocolo acompañados de reducciones en las concentraciones de CLO
-los efectos en los signos y síntomas clínicos del SC y las mediciones de la calidad de vida obtenidas mediante el cuestionario de CdV de Cushing
-los cambios en los tratamientos diabéticos y antihipertensivos tras el tratamiento con COR-003
-FC
- relación de la respuesta a la dosis en la reducción de los niveles de CLO
- relación de la respuesta a la dosis para la seguridad de COR-003, según lo permitan los datos |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Male or female > or =18 year of age
-Confirmed diagnosis of persistent or recurrent CS (with or without therapy) or newly diagnosed disease, if they are not candidates for surgery. CS will be defined according to the criteria in the guidelines for diagnosis of CS (Nieman 2008). Previous medical records will be collected and used to support the diagnosis. The diagnostic criteria for appropriateness of inclusion of each subject into the study will be reviewed by the Medical Monitor. Diagnosis of the disease will be based on the association of clinical features of endogenous CS, review of past medication history, excluding exogenous sources of glucocorticoids, and abnormal values from two of the three following tests: (see protocol)
-Previously irradiated subjects will be allowed as long as the radiation treatment occurred > 4 years ago and they do not evidence for improvement in their underlying Cushings?s disease for 6 months. The total number of previously irradiated subjects enolled in this study will not exceed 10.
-Subjects who refuse surgery or in whom surgery will be delayed beyond the projected duration of this study will be permitted to participate.
-Confirmed diagnosis of persistent or recurrent endogenous hypercortisolemia as defined by UFC concentrations on repeated determinations (described in Inclusion #2) caused by either ACTH-dependent or ACTH-independent etiologies.
6. Subjects whose CS is due to Cushing?s disease without adenomas based on a pituitary magnetic resonance imaging (MRI) scan may be enrolled as long as biochemical criteria in Inclusion Criteria #5 are met.
7. Subjects on treatment for CS for whom treatment has been inadequate or not well tolerated must agree to the following minimum washout periods as determined by the nature of their treatment before baseline assessments are performed for participation in this study: (see protocol)
8. Subjects on megasterol acetate (medroxyprogesterone acetate) must agree to a wash out of > or =6 weeks prior to receiving the first dose of the study medication.
9. Subjects with impaired fasting glucose, diabetes and/or hypertension or any other manifestation of Cushing?s syndrome as long as they do not exceed exclusion criteria cited in Section 5.2 and meet biochemical inclusion criteria for the diagnosis of Cushing?s Syndrome
10. Female subjects should be either post-menopausal, surgically sterile, or women of child-bearing potential (WOCP) with a negative serum beta human chorionic gonadotropin (?hCG) pregnancy test prior to entering the study and who agree to use an acceptable method of contraception, for the duration of the study. Condoms will be considered an acceptable form of contraceptive.
11. 12-lead ECGs show no acute ischemia or clinically significant abnormality needing medical intervention
12. Ability to comprehend and comply with procedures
13. Agree to commit to participate in the current protocol
14. Subjects provide written informed consent prior to any study procedures being performed (all subjects should be able to understand the informed consent form and any other documents that subjects are required to read) |
-Hombres o mujeres de edad > o = 18 años
-Diagnóstico confirmado de SC persistente o recurrente (con o sin tratamiento) o nueva enfermedad diagnosticada, si no son candidatos para la cirugía. El SC se definirá según los criterios de las directrices para el diagnóstico del SC (Nieman 2008). Se recopilarán historias clínicas previas y se utilizarán para respaldar el diagnóstico. Los criterios de diagnóstico para la idoneidad de la inclusión de cada sujeto en el estudio serán revisados por el monitor médico. El diagnóstico de la enfermedad se basará en la asociación de las características clínicas del SC endógeno a revisión de los antecedentes de mediación anterior, excluidas la fuentes exógenas de glucocorticoides, y valores anómalos de dos de las tres siguientes pruebas: (véase el protocolo)
-Se permitirán pacientes irradiados previamente siempre y cuando el tratamiento de la radiación tuviera lugar hace > 4 años y no hayan mostrado evidencias de mejora en su enfermedad de Cushing subyacente durante 6 meses. El número total de sujetos irradiados previamente inscritos en este estudio no excederá los 10.
-Los sujetos que rechazan la cirugía o para quienes la cirugía se retrasará más allá de la duración programada de este estudio podrán participar
-El diagnóstico confirmado de hipercortisolemia endógena persistente o recurrente según se define por las concentraciones de CLO en determinaciones repetidas (descritas en la inclusión n.º 2) provocado por etiologías dependientes de HACT o etiologías no dependientes de HACT.
-Los sujetos cuyo SC se deba a la enfermedad de Cushing sin adenomas según una resonancia magnética (RM) de la pituitaria pueden participar en la medida en que se cumplan los criterios bioquímicos del criterio de inclusión n.º 5
-Los sujetos en tratamiento para el SC para quienes el tratamiento hay sido inadecuado o no se haya tolerado bien, deben aceptar los siguientes períodos mínimos de eliminación según se determine por la naturaleza de su tratamiento antes de realizar las evaluaciones iniciales para su participación en este estudio: (véase el protocolo)
-Los sujetos con acetato de megasterol (acetato de medroxiprogesterona) deben aceptar un periodo de descanso farmacológico > o = 6 semanas antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio
-Los sujetos con un deterioro en el nivel de glucosa en ayunas, diabetes y/o hipertensión, o cualquier otra manifestación del síndrome de Cushing, siempre y cuando no excedan los criterios de exclusión citados en la Sección 5.2 y que cumplan los criterios de inclusión biomecánica para el diagnóstico del síndrome de Cushing
-Los sujetos de sexo femenino deben ser postmenopáusicas, estériles quirúrgicamente, o estar en edad fértil (WOCP) con una prueba de embarazo negativa para la gonadotropina coriónica humana beta (?hCG) antes de entrar en el estudio y aceptar usar un método anticonceptivo aceptable, durante el tiempo que dure el estudio. Los preservativos se considerarán una forma anticonceptiva aceptable
-Los ECG de 12 derivaciones no muestran isquemia aguda ni anomalías clínicamente significativas que requieran intervención médica
-Capacidad para comprender y cumplir los procedimientos
-Aceptar comprometerse a participar en el protocolo actual
-Los sujetos deben proporcionar un consentimiento informado antes de que se realice ningún procedimiento del estudio (todos los sujetos deben ser capaces de entender el formulario de consentimiento informado y cualquier otro documento que deban leer) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. De novo Cushing´s disease AND a candidate for pituitary surgery
2. Subjects treated with radiation within the previous 4 years or >4 years and with evidence of improvement in their disease within 6 months
3. Subjects who have been treated with mitotane within 6 months of screening or have levels exceeding 5 micro/mL
4. Characteristics of pseudo-CS
5. Subjects with adrenal carcinoma
6. Body habitus preventing repeated venipuncture as required by protocol
7. Subject is currently in another study or has received any investigational treatment within 30 days or 5 half lives of screening, whichever is longer
8. Male and female subjects with QTc interval of >470 msec
9. History of Torsades des Pointes or ventricular tachycardia or ventricular fibrillation or history of prolonged QT syndrome (including family history) or use of medications resulting in QT/QTc prolongation or hypokalemia <3.0 meq/L
10. Subjects with a non-endogenous source of hypercortisolemia such as exogenous source of glucocorticoids or therapeutic use of ACTH
11. History of malignancy, other than thyroid, early stage prostate, squamous cell and basal cell carcinoma, within 3 years prior to the initial dose of the study medication. Subjects with history of carcinoma must have a life expectancy of >1 year and must be on stable doses of their specific therapies. Subjects with early stage prostate cancer undergoing no treatment due to low grade potential may be enrolled.
12. Diagnosis of HIV
13. History of persistent uncontrolled hypertension (>180/120 mmHg) despite medical intervention
14. Subjects with hypercholesterolemia who are on current atorvastatin or simvistatin and not willing or unable to change to alternative therapies as noted (pravastatin, fluvastatin, and rosuvastatin) with 2 weeks of study screening
15. Subjects with T2DM or with a history of hyperglycemic episodes requiring repeated, frequent hospitalizations specifically for diabetic management
16. Subjects with decreased renal function as defined by eGFR <40 mL/min/1.73 m2, using Modified Diet in Renal Disease (MDRD) equation for estimating renal function (eGFR).
17. Any other clinically significant medical condition, as determined by the Investigator that precludes enrollment and participation in the study through completion (for example, NYHA class III or IV congestive heart failure).
18. Known hepatic disease, other than mild to moderate hepatic steatosis consistent with fatty infiltration with ongoing sustained biochemical activity
19. History of recurrent gall stone attacks or pancreatitis
20. Positive for HbsAg or positive hepatitis C test
21. Liver function tests (LFT) must not be above the following cut-offs at screening: ALT and/or AST >3.0X ULN, GGT >2X ULN, and total bilirubin >2X ULN. If all LFTs are within normal limits (WNL) and total bilirubin is elevated, examination of direct and indirect bilirubin may be conducted. Subjects with indirect total bilirubin up to 3X ULN are presumed to have Gilbert?s syndrome and may be enrolled if all other LFTs are WNL.
22. History of documented clinically significant liver function abnormalities requiring drug discontinuation on ketoconazole or closely related chemical analogues
23. Presence of any other clinically significant medical condition, as determined by the Investigator that would preclude the subject from being able to follow instructions or to perform the necessary procedures
24. Compression of the optic chiasm
25. Abnormal free T4. Subjects with TSH <LLN and normal free T4 are permitted to participate in the study.
26. Subjects who have a history of alcohol or drug abuse in the 6 month period prior to enrollment.
27. The subject is currently taking any H2 receptor antagonists, proton-pump inhibitors, or sucralfate. A list of orally acceptable antacids will be provided, and can only be taken a minimum of 2 hours after dosing of COR-003.
28. The subject is receiving the following concomitant therapies: (see protocol)
29. Pregnant or lactating women, or women of child bearing potential and not practicing a medically acceptable method for birth control. Subjects must agree to continue contraception throughout the study. Male subjects who are sexually active are required to use condoms during the course of the study and for 2 weeks after the study is completed.
30. Any other condition which would increase the risk of participation in the trial in the opinion of the Investigator |
1. Enfermedad de Cushing de novo Y un candidato para cirugía pituitaria
2. Los sujetos tratados con radiación dentro de los 4 años anteriores o > 4 años anteriores y con evidencias de mejora en su enfermedad en el plazo de 6 meses
3. Los sujetos que han sido tratados con mitotano dentro de los 6 meses previos a la selección o con niveles que superan 5 microg/ml
4. Características de pseudo SC
5. Sujetos con carcinoma suprarrenal
6. Constitución física que impida la venopunción reiterada, como requiere el protocolo
7. El sujeto se encuentra actualmente en otro estudio o ha recibido tratamiento en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas anteriores a la selección, lo que sea el plazo más largo
8. Sujetos varones y mujeres con intervalo QTc > 470 ms
9. Antecedentes de Torsades des Pointes, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o antecedentes de síndrome de QT prolongado (incluidos antecedentes familiares) o uso de medicamentos que provoquen la prolongación de QT/QTc o hipopotasemia < 3,0 meq/l
10. Sujetos con una fuente no endógena de hipercolesterolemia,
11. Antecedentes de neoplasia maligna, que no sea de tiroides, de próstata en fase inicial, de células escamosas y carcinoma de células basales, dentro de los 3 años anteriores a la dosis inicial del medicamento del estudio. Los sujetos con antecedentes de carcinoma deben tener una esperanza de vida > 1 año y deben estar recibiendo dosis no modificadas de sus tratamientos específicos. Se pueden inscribir sujetos con cáncer de próstata en fase inicial que no se sometan a tratamiento debido al potencial de grado bajo
12. Diagnóstico de VIH
13. Antecedentes de hipertensión persistente no controlada (> 180/120 mmHg) a pesar de intervención médica
14. Sujetos con hipercolesterolemia que estén recibiendo actualmente atorvastatina o simvistatina y que no estén dispuestos o no puedan cambiar a tratamientos alternativos, según se indica (pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina) con 2 semanas de selección del estudio
15. Sujetos con DMT2 o antecedentes de episodios repetidos de hiperglucemia que requieren hospitalizaciones frecuentes y repetidas para controlar la diabetes
16. Sujetos con reducción de la función renal según se define por una TFGe < 40 ml/min/1,73 m2, usando la ecuación de la dieta modificada en la enfermedad renal para calcular la función renal
17. Cualquier otra afección médica clínicamente significativa, según determine el investigador, que impida la inscripción y la participación en el estudio hasta su finalización (por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV según NYHA)
18. Enfermedad hepática conocida, distinta de esteatosis hepática leve a moderada coherente con la infiltración de grasas, con actividad bioquímica continuada sostenida
19. Antecedentes de ataques de cálculos biliares recurrentes o pancreatitis
20. Positivo para HbsAg o prueba positiva para la hepatitis C
21. La prueba de la función hepática (PFH) no debe estar por encima de lo siguientes valores límite en la selección: ALT y/o AST > 3,0 X LSN, GGT > 2 X LSN, y bilirrubina total > 2 X LSN. Si todas las PFH están dentro de los límites de la normalidad (DLN) y la bilirrubina total es elevada, se puede realizar un examen de la bilirrubina directa e indirecta. Se presume que los sujetos con bilirrubina total indirecta hasta 3 X LSN tienen el síndrome de Gilbert y pueden inscribirse si todas las demás PFH están DLN
22. Antecedentes de anomalías en la función hepática clínicamente significativas que requieran la interrupción del fármaco con ketoconazol o análogos químicos estrechamente relacionados
23. Presencia de alguna otra afección médica clínicamente significativa, según determine el investigador que excluiría al sujeto de poder seguir las instrucciones o llevar a cabo los procedimientos necesarios
24. Compresión del quiasma óptico
25. T4 libre anómalo. Los sujetos con TSH < LIN y T4 libre normal pueden participar en el estudio
26. Sujetos con antecedentes de abuso de alcohol o drogas en los 6 meses previo a la inscripción
27. El sujeto está tomando actualmente algún antagonista del receptor H2, inhibidores de bomba de protones o sucralfato. Se proporcionará una lista de antiácidos orales aceptables y solo se pueden tomar un mínimo de 2 horas tras la administración de COR-003
28. El sujeto está recibiendo los siguientes tratamientos concomitantes: (véase el protocolo)
29. Mujeres embarazadas o en lactancia, o mujeres en edad fértil que no practiquen un método anticonceptivo médicamente aceptable. Los sujetos deben aceptar continuar con el método anticonceptivo durante el estudio. Los sujetos varones sean sexualmente activos deben utilizar preservativos durante el estudio y durante 2 semanas posteriores a la finalización del estudio
30. Cualquier otra afección que aumentaría el riesgo de la participación en el ensayo en opinión del investigador |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Response to COR-003, defined as mean UFC concentration < or =ULN following 6 months of maintenance phase therapy without a prior dose increase during that phase |
| Respuesta a COR-003, definida como la concentración de CLO media < o = LSN después de los 6 meses de tratamiento de la fase de mantenimiento sin un aumento previo de la dosis durante esa fase . |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| following 6 months of maintenance phase therapy |
| después de 6 meses de tratamiento en fase de mantenimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Response to COR-003, defined as mean UFC concentration < or =ULN at 1, 2, 3, 4 and 5 months of dosing in the maintenance phase and at 9 and 12 months in the extended evaluation phase
-Response to COR-003, defined as UFC < or =ULN or > or = 50% reduction from baseline following 1, 2, 3, 4, 5 and 6 months of dosing in the maintenance phase and at 9 and 12 months in the extended evaluation phase
-Mean UFC concentrations at 1, 2, 3, 4, 5 and 6 months of dosing in the maintenance phase and at 9 and 12 months in the extended evaluation phase, including percent change from baseline
-Proportion of subjects with a reduction of UFC concentrations at 1, 2, 3, 4, 5 and 6 months of dosing in the maintenance phase and at 9 and 12 months in the extended evaluation phase
-Shift in UFC normality at 1, 2, 3, 4, 5 and 6 months of dosing in the maintenance phase and at 9 and 12 months in the extended evaluation phase
-Mean plasma and late night salivary cortisol levels at 1, 2, 3, 4, 5 and 6 months of dosing in the maintenance phase and at 9 and 12 months in the extended evaluation phase
-Changes in clinical signs and symptoms (systolic and diastolic blood pressure, body weight/mass index, abdominal girth, body habitus and physical appearance, CushingQoL questionnaire scores, etc.)
-Changes in biochemical markers: lipid profile (to include triglycerides, total HDL/LDL cholesterol, lipid ratios), fasting blood glucose levels, hemoglobin A1C (HbA1c), oral glucose tolerance test (pre-diabetics only), CRP, spot albumin/creatinine ratios (as a measure of microalbuminuria), ACTH, IGF-1 and testosterone concentrations (females only) at 3 and 6 months of dosing during the maintenance phase and at 9 and 12 months during the extended evaluation phase
-Changes in the doses of anti-diabetic and antihypertensive medication use prior to and following 6 months of dosing with COR-003 during the maintenance phase
-PK model parameters will include: clearance (CL/F), volume of distribution (V/F), absorption rate constant (Ka) with associated between subject variability where feasible, including derived parameters of half-life (t½), area under the concentration time curve (AUC) and peak concentration (Cmax) will be reported, if appropriate. Because the pharmacokinetics of COR 003 are reported to change over time, time dependent changes in CL/F, AUC and t½ will be investigated and if identified, will be incorporated into the model.
-The PD model parameters will include: maximal suppression of UFC (Imax), concentration producing half maximal UFC suppression (IC50) and associated estimates of between subject variability. The range of UFC reduction by dose will be explored.
-Safety evaluations will include clinical observations and adverse event (AE) reporting; physical examinations inclusive of vital signs (systolic and diastolic blood pressure, body weight, body mass index), hematology, chemistry panels (inclusive of expanded markers of liver function, serum cortisol and testosterone [males only] concentrations), dipstick urinanalyis (microscopic evaluation, if dipstick positive) and IGF-1 concentrations.
-Electrocardiograms (ECGs) will be evaluated. The relationship of QTc to dose (exposure) of COR-003 will be described, as data permit. |
-Respuesta a COR-003, definida como la concentración de CLO media < o = LSN en los meses 1, 2, 3, 4 y 5 de la administración en la fase de mantenimiento y en los meses 9 y 12 de la fase de evaluación ampliada.
-Respuesta a COR-003, definida como la reducción de CLO < o = LSN o > o = 50 % con respecto al valor inicial después de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de administración en la fase de mantenimiento y a los 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada.
-Concentraciones medias de CLO a los 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración en la fase de mantenimiento y a los 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada, incluido el cambio porcentual con respecto al valor inicial.
-Proporción de sujetos con una reducción de las concentraciones de CLO a los 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración en la fase de mantenimiento y a los 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada.
-Cambio en la normalidad de CLO a los 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración en la fase de mantenimiento y a los 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada.
-Niveles medios de plasma y de cortisol en saliva bien entrada la noche a los 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses de la administración en la fase de mantenimiento y a los 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada.
-Cambios en los signos y síntomas clínicos (presión arterial sistólica y diastólica, peso corporal/índice de masa, contorno abdominal, constitución física y aspecto físico, puntuaciones del cuestionario de calidad de vida [CdV] de Cushing, etc.).
-Cambios en marcadores bioquímicos: perfil lipídico (para incluir triglicéridos, colesterol HDL/LDL total, proporciones lipídicas), niveles de glucemia en ayunas, hemoglobina A1C (HbA1c), prueba de tolerancia oral a la glucosa (solo prediabéticos), PCR, análisis rápido de orina para obtener el cociente albúmina/creatinina (como una medida de la microalbuminuria), HACT, IGF-1 y concentraciones de testosterona (solo en mujeres) a los 3 y 6 meses de la administración en la fase de mantenimiento y a los 9 y 12 meses en la fase de evaluación ampliada.
-Cambios en las dosis de medicamentos antidiabéticos y antihipertensivos utilizados antes y después de 6 meses de administración de COR-003 durante la fase de mantenimiento.
-Los parámetros del modelo de FC incluirán: aclaramiento (CL/F), volumen de distribución (V/F), constante de la tasa de absorción (Ka) con variabilidad entre sujetos asociada cuando es factible, incluidos parámetros derivados de la semivida (t½), el área bajo la curva de tiempo de la concentración (ABC) y concentración máxima (Cmáx) se notificarán, si procede. Debido a que se ha notificado que la farmacocinética de COR 003 cambia con el tiempo, se investigarán los cambios que dependen del tiempo en CL/F, ABC y t½ y, en caso de que se identifiquen, se incorporarán al modelo.
-Los parámetros del modelo de FD incluirán: supresión máxima de CLO (Imax), concentración que produce la mitad de la máxima supresión de CLO (IC50) y cálculos estimados de la variabilidad entre sujetos. Se explorará el intervalo de reducción de CLO por dosis.
-Las evaluaciones de seguridad incluirán observaciones clínicas y notificación de acontecimientos adversos (AA); exploraciones físicas incluidas las constantes vitales (presión arterial sistólica y diastólica, peso corporal, índice de masa corporal), hematología, paneles bioquímicos (incluidos marcadores expandidos de la función hepática, concentraciones de cortisol en suero y testosterona [solo hombres]), análisis de orina en tira reactiva (evaluación microscópica, si la prueba en tira reactiva es positiva) y concentraciones de IGF-1.
-Se evaluarán los electrocardiogramas (ECG). Se describirá la relación de QTc con la dosis (exposición) de COR-003, según lo permitan los datos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Depending on criteria being measured. 1, 2, 3, 4, 5 & 6 months in maintenance phase. 9 and 12 months in extended evaluation phase. |
| Dependiendo de los criterios que se valoren. 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses en fase de mantenimiento. 9 y 12 meses en fase de extensión de la evaluación. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Denmark |
| Italy |
| Austria |
| Netherlands |
| Sweden |
| Brazil |
| Germany |
| Spain |
| Israel |
| Mexico |
| Serbia |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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