| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Uncomplicated influenza. |
| Gripe no complicada |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Simple influenza infection. |
| Infección de gripe simple |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060078 |
| E.1.2 | Term | Influenza serology positive |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004848 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the clinical efficacy of favipiravir compared with placebo in treating adult subjects who have confirmed influenza. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia clínica de favipiravir en comparación con placebo en el tratamiento de adultos con gripe confirmada. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
* To further evaluate the clinical and anti-viral effects of favipiravir.
* To evaluate the safety of favipiravir in adult subjects with symptoms consistent with uncomplicated influenza.
* To characterize the PK of favipiravir when used under clinical conditions. |
* Evaluar más a fondo los efectos clínicos y antivirales de favipiravir.
* Evaluar la seguridad de favipiravir en adultos con síntomas compatibles con gripe no complicada.
* Caracterizar la farmacocinética (FC) de favipiravir cuando se utiliza en condiciones clínicas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Understands the requirements of the study and provides written informed consent prior to undergoing any study-related procedures.
2. Is male or female between the ages of 18 and 80 years old, inclusive.
3. Has 2 or more of the following symptoms (moderate to severe in intensity) at the time of enrollment that began 48 hours or less prior to the first dose of study medication:
a. Cough
b. Sore throat
c. Headache
d. Nasal congestion
e. Body aches and pains
f. Fatigue
4. Has a fever at the first visit or in the 6 hours prior if antipyretics were taken, defined as
a. >= 38.0°C (? 100.4°F) for subjects < 65 years old; or
b. >= 37.8°C (>= 100.0°F) for subjects >= 65 years old.
5. Tests positive for influenza A or B during the 48 hours between onset of symptoms and anticipated dosing with study medication
a. Confirmed at the site by a Rapid Antigen Test (RAT) provided for the study or real time polymerase chain reaction (PCR) OR
b. Confirmed by diagnostic assay (e.g. non-study RAT or PCR) from another clinic OR
c. A subject testing negative by RAT may still be enrolled if the Medical Monitor and Investigator agree that there is a known influenza outbreak circulating in the community or the subject has been in close contact with a person who was recently confirmed to have influenza by RAT or another laboratory test.
6. If male, subject must:
a. Be sterile (e.g., have had a vasectomy at least 6 months prior to Day 1 dosing) OR
b. Agree he will not donate sperm during the study and for 3 months following the last dose of study medication, AND
c. Will strictly adhere to the following contraceptive measures during the study and for 3 months following the last dose of study medication:
i. Abstain from sexual intercourse OR
ii. Use a condom during sexual intercourse with a female of child-bearing potential. In addition, the female partner must use another form of contraception (e.g. intrauterine device [IUD], diaphragm with spermicide, oral contraceptives, injectable progesterone, or subdermal implants).
iii. The final decision of effective contraception will be made in accordance with local regulations.
7. If female, subject must:
a. Be unable to bear children (have not had a period for >= 12 consecutive months, have had her uterus or ovaries removed, or have had a tubal ligation) OR
b. Have a male partner incapable of fathering a child (e.g., has had a vasectomy at least 6 months prior to study entry) OR
c. Have a negative pregnancy test at Screening AND
d. Not have had unprotected sex within the last month or used a medically approved method of contraception within the last month AND
e. If she is of childbearing potential, will strictly adhere to the following contraceptive measures during the study and for 3 months following the last dose of study medication:
i. Abstain from sexual intercourse OR
ii. Her male partner agrees to use a condom during sexual intercourse AND
iii. Agree to use an approved method of contraception (e.g., IUD, diaphragm with spermicide, oral contraceptives, injectable progesterone, or subdermal implants).
iv. The final decision of effective contraception will be made in accordance with local regulations. |
1. Conocer los requisitos del estudio y firmar el documento de consentimiento informado antes de someterse a los procedimientos relacionados con el estudio.
2. Ser varón o una mujer de 18 a 80 años de edad, ambos inclusive.
3. Presentar 2 o más de los síntomas siguientes (de intensidad moderada a grave) en el momento del reclutamiento, aparecidos en las 48 horas o menos previas a la primera dosis de la medicación del estudio:
a. Tos
b. Dolor de garganta
c. Dolor de cabeza
d. Congestión nasal
e. Molestias y dolores corporales
f. Cansancio
4. Tener fiebre en la primera visita o en las 6 horas previas si se tomó un antipirético, definida como
a. >= 38,0ºC (>= 100,4ºF) en sujetos menores de 65 años; o
b. >= 37,8ºC (>= 100,0ºF) en sujetos de 65 o más años de edad .
5. Resultados positivos para la gripe A o B durante las 48 horas transcurridas entre la aparición de los síntomas y la administración de la dosis programada de medicación del estudio
a. Confirmación en el centro mediante una prueba de detección antigénica rápida (RAT) realizada para el estudio o la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) en tiempo real O
b. Confirmación mediante un análisis diagnóstico (p. ej., RAT o RCP no realizadas para el estudio) en otro centro.
O
c. Un sujeto con resultado negativo en la RAT podrá ser reclutado para el estudio a pesar de ello si el monitor médico y el investigador consideran que se ha declarado una epidemia de gripe conocida en la comunidad o si el sujeto ha estado en estrecho contacto con una persona en la que se ha confirmado recientemente el diagnóstico de gripe mediante RAT o alguna otra prueba de laboratorio.
6. Si es varón, debe cumplir los requisitos siguientes:
a. Ser estéril (p. ej., haberse sometido a una vasectomía al menos 6 meses antes de la administración de la dosis del día 1) O
b. Comprometerse a no donar esperma durante el estudio y hasta 3 meses después de recibir la última dosis de medicación del estudio, Y
c. Cumplir estrictamente las siguientes medidas anticonceptivas durante el estudio y hasta 3 meses después de recibir la última dosis de medicación del estudio:
i. Abstinencia de relaciones sexuales O
ii. Uso de preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer en edad fértil. Además, la pareja femenina debe utilizar alguna otra forma de anticoncepción (como dispositivo intrauterino [DIU], diafragma con espermicida, anticonceptivos orales, progesterona inyectable o implantes subdérmicos).
iii. La decisión final sobre la eficacia del método anticonceptivo utilizado se tomará de conformidad con la normativa local.
7. Si es mujer, debe cumplir los requisitos siguientes:
a. No tener capacidad para concebir un hijo (por no haber tenido la menstruación durante 12 o más meses consecutivos, por haberle extirpado el útero o los ovarios o por haberse sometido a ligadura de trompas) O
b. Tener una pareja masculina incapaz de concebir un hijo (p. ej., por haberse sometido a una vasectomía al menos 6 meses antes de su inclusión en el estudio) O
c. Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada durante la fase de selección Y
d. No haber mantenido relaciones sexuales en el último mes o haber utilizado un método anticonceptivo aprobado médicamente durante el último mes Y
e. Si tiene capacidad reproductiva, deberá cumplir estrictamente las siguientes medidas anticonceptivas durante el estudio y hasta 3 meses después de recibir la última dosis de medicación del estudio:
i. Abstinencia de relaciones sexuales O
ii. Compromiso de su pareja masculina a utilizar preservativo durante las relaciones sexuales Y
iii. Aceptación del uso de un método anticonceptivo aprobado (p. ej., DIU, diafragma con espermicida, anticonceptivos orales, progesterona inyectable o implantes subdérmicos).
iv. La decisión final sobre la eficacia del método anticonceptivo utilizado se tomará de conformidad con la normativa local. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Female subjects who are pregnant, currently breast-feeding, or have a positive pregnancy test at Screening.
2. Has taken an anti-influenza drug (e.g., amantadine hydrochloride, rimantadine, oseltamivir phosphate, zanamivir hydrate, peramivir or other) within 4 weeks prior to signing the informed consent.
3. Has received any live attenuated influenza vaccine within 4 weeks prior to signing the informed consent.
4. Has underlying chronic respiratory disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease [COPD], chronic bronchitis, diffuse panbronchiolitis, bronchiectasis, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis, or active tuberculosis). Subjects with bronchial asthma will be excluded from the study if they presently experience asthma symptoms, are currently requiring treatment, or have had an asthma attack in the past year.
5. At the beginning of the study, is suspected of having bacterial respiratory infection (i.e., expectoration of purulent or mucopurulent sputum and/or infiltrate in lung observed on chest x ray, or is on antibiotics for pulmonary disease).
6. Has a history of gout or is under treatment for gout or hyperuricemia.
7. Has hereditary xanthinuria.
8. Has a history of hypouricemia (under 1 mg/dL) or xanthine calculi of the urinary tract.
9. Has a history of hypersensitivity to an anti-viral nucleoside-analog drug targeting a viral RNA polymerase.
10. Is using adrenocorticosteroids (except topical preparation) or immunosuppressive drugs (e.g., immunosuppressants, anticancer drugs).
11. Has an allergy to acetaminophen (paracetamol) or has a contraindication for acetaminophen (paracetamol).
12. Has a serious chronic disease (e.g., human immunodeficiency virus [HIV], cancer requiring chemotherapy within the preceding 6 months, moderate or severe hepatic insufficiency and/or unstable renal, cardiac, pulmonary, neurologic, vascular, or endocrinologic disease states requiring medication dose adjustments within the last 30 days).
13. Has previously received favipiravir (T-705a).
14. Has renal insufficiency requiring hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD).
15. Has a history of alcohol or drug abuse in the preceding 2 years.
16. Has a psychiatric disease that is not well controlled (not on a stable regimen for greater than one year).
17. Has taken another investigational drug within 30 days prior to signing the informed consent.
18. Is deemed by the Investigator to be ineligible for any reason.
19. Is employed by or is related to an employee of the clinical study site. |
1. Es mujer y está embarazada, está amamantando o ha dado positivo en una prueba de embarazo en la selección.
2. Ha tomado un antigripal (p. ej., clorhidrato de amantadina, rimantadina, oseltamivir fosfato, hidrato de zanamivir y peramivir, entre otros) en las 4 semanas previas a la firma del consentimiento informado.
3. Ha recibido una vacuna contra la gripe de virus vivos atenuados en las 4 semanas previas a la firma del consentimiento informado.
4. Tiene una enfermedad respiratoria crónica subyacente (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], bronquitis crónica, panbronquiolitis difusa, bronquiectasias, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar o tuberculosis activa). Los sujetos con asma bronquial serán excluidos del estudio si presentan síntomas de asma, si están recibiendo actualmente tratamiento o si han tenido una crisis asmática en el último año.
5. Al comienzo del estudio, se sospecha la presencia de una infección respiratoria bacteriana (es decir, con expectoración de esputo purulento o mucopurulento y/o infiltrado en el pulmón observado en una radiografía de tórax o en tratamiento con antibióticos para una enfermedad pulmonar).
6. Tiene antecedentes de gota o está en tratamiento por gota o hiperuricemia.
7. Presenta xantinuria hereditaria.
8. Tiene antecedentes de hipouricemia (por debajo de 1 mg/dl) o cálculos de xantina en el tracto urinario.
9. Tiene antecedentes de hipersensibilidad a un antirretroviral análogo de los nucleósidos dirigido contra una ARN polimerasa viral.
10. Está tomando adrenocorticosteroides (excepto formulaciones tópicas) o tratamiento inmunodepresor (p. ej., inmunodepresores, fármacos anticancerosos).
11. Tiene alergia al acetaminofén (paracetamol) o alguna contraindicación para el acetaminofén (paracetamol).
12. Tiene una enfermedad crónica grave (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], cáncer que ha precisado quimioterapia en los 6 meses previos, insuficiencia hepática moderada o grave y/o estados inestables de enfermedad renal, cardiaca, pulmonar, neurológica, vascular o endocrinológica que han obligado a ajustar la dosis en los últimos 30 días).
13. Ha recibido anteriormente tratamiento con favipiravir (T 705a).
14. Presenta insuficiencia renal que precisa hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC).
15. Tiene antecedentes de alcoholismo o drogodependencia en los 2 últimos años.
16. Tiene una enfermedad psiquiátrica que no está debidamente controlada (no ha recibido un tratamiento estable durante más de un año).
17. Ha tomado otro fármaco en investigación en los 30 días previos a la firma del consentimiento informado.
18. El investigador considera que no puede participar en el estudio por algún motivo.
19. Trabaja en el centro del estudio clínico o está emparentado con una persona que trabaja en él. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time from the start of study treatment until alleviation of all primary influenza symptoms (i.e. cough, sore throat, headache, nasal congestion, body aches and pains, fatigue) and to resolution of fever by temperature (oral) measurements to be < 38.0°C (< 100.4°F) for subjects < 65 years old and < 37.8°C (< 100.0°F) for subjects >= 65 years old. |
| Tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el alivio de todos los principales síntomas gripales (es decir, tos, dolor de garganta, dolor de cabeza, congestión nasal, molestias y dolores corporales, cansancio) y hasta la remisión de la fiebre demostrada con mediciones de la temperatura (oral) < 38,0°C (< 100,4°F) en sujetos con menos de 65 años de edad y < 37,8°C (< 100,0°F) en sujetos de 65 o más años de edad. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Daily for 21 days. |
| Diariamente durante 21 días. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* Time from the start of study treatment until alleviation of each of the following influenza symptoms (cough, sore throat, headache, nasal congestion, body aches and pains, and fatigue)
* Time from the start of study treatment until resolution of fever by temperature (oral) to be < 38.0°C (<100.4°F) for subjects < 65 years old and < 37.8°C (<100.0°F) for subjects >= 65 years old
* Changes in log-transformed viral load as measured by quantitative polymerase chain reaction (qPCR) and in the determination of median tissue culture infective dose (TCID50), from nasopharyngeal swabs at Visits 2, 3, 4, and 5; and log-transformed viral load (by qPCR and TCID50) area under the curves (AUCs)
* The total dose of acetaminophen (paracetamol) used during the study
* Incidence of physician-diagnosed secondary respiratory tract infections leading to a prescription for antibiotic therapy
* Time to return to normal activity
* Safety: Adverse events (AEs) and clinical laboratory tests for systemic safety including hematology, clinical chemistry, and urinalysis
* Population PK analysis of favipiravir with assessment of maximum plasma concentration (Cmax), minimum plasma concentration (Cmin), and total daily exposure AUC (0-24h) on Visits 1, 2, 3, 4 and 5 |
* Tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el alivio de cada uno de los siguientes síntomas gripales (tos, dolor de garganta, dolor de cabeza, congestión nasal, molestias y dolores corporales, y cansancio)
* Tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la remisión de la fiebre demostrada con mediciones de la temperatura (oral) < 38,0°C (<100,4°F) en sujetos con menos de 65 años de edad y < 37,8°C (<100,0°F) en sujetos de 65 o más años de edad
* Variaciones en la carga viral transformada logarítmicamente, medida por la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (RCPc) y en la determinación de la mediana de la dosis infecciosa en histocultivo (DIHC50), con muestras nasofaríngeas obtenidas en las visitas 2, 3, 4, y 5; y las áreas bajo la curva (AUCs) de la carga viral transformada logarítmicamente (medida por RCPc y DIHC50)
* Dosis total de acetaminofen (paracetamol) utilizada durante el estudio
* Incidencia de infecciones respiratorias secundarias diagnosticadas por el médico que requieren prescripción de tratamiento antibiótico.
* Tiempo hasta la reanudación de la actividad normal
* Seguridad: Acontecimientos adversos (AA) y análisis clínicos para la seguridad sistémica que incluyen hematología, bioquímica y análisis de orina.
* Análisis de la farmacocinética poblacional de favipiravir con evaluación de la concentración plasmática máxima (Cmax), la concentración plasmática mínima (Cmin), y el AUC de la exposición diaria total (0 24h) en las visitas 1, 2, 3, 4 y 5 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Daily for 21 days. |
| Diariamente durante 21 días. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Finland |
| Hungary |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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