| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cushing's disease |
| Enfermedad de Cushing |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A Phase II trial to assess the efficacy and safety of pasireotide s.c. alone or in combination with cabergoline in patients with Cushing?s disease |
| Estudio fase II para evaluar la eficacia y la seguridad de pasireotida s.c. en monoterapia o en combinacion con cabergolina en pacientes con enfermedad de Cushing |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the overall efficacy of the treatment regimen of pasireotide alone or in combination with cabergoline in patients who are pasireotide untreated at screening
(Group1)
2. To evaluate the efficacy of pasireotide in combination with cabergoline in patients treated with pasireotide at screening but still with uncontrolled mUFC (Group 2) |
1. Evaluar la eficacia global del régimen de tratamiento de pasireotida en monoterapia o en combinación con cabergolina en pacientes que no sean tratados con pasireotida en la selección (brazo 1)
2. Evaluar la eficacia de pasireotida en combinación con cabergolina en pacientes tratados con pasireotida en la selección pero sin UFC controlado todavía (brazo 2) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Assess the changes in mUFC from baseline to study end at each scheduled visit where UFC is measured in Group 1 and Group 2 patients, separately.
Assess overall efficacy of pasireotide alone or in combination with cabergoline as measured by normal mUFC levels at each scheduled visit in Group 1 and Group 2, separately. |
1. Evaluar los cambios en los niveles de UFCm desde la visita basal hasta el final del estudio en cada visita no programada donde el UFC se medirá en el brazo 1 y en el brazo 2, por separado.
2. Evaluar la eficacia global de pasireotida en monoterapia o en combinación con cabergolina, medido con los niveles normales de UFCm en cada visita en la que se mida el UFC en el brazo 1 y en el brazo 2, por separado. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria for Group 1:
1. Adult patients with confirmed diagnosis of ACTH-dependent Cushing?s disease
2. Patients with de novo Cushing?s disease can be included only if they are not considered candidates for pituitary surgery
3. Male or female patients aged 18 years or greater
4. Karnofsky performance status ? 60 (i.e. requires occasional assistance, but is able to care for most of their personal
needs)
5.Patients on medical treatment for Cushing?s disease the following washout periods must be completed before
screening assessments are performed
6.Patients have been on pasireotide in the past but discontinued
because of lack of efficacy are also allowed to enter Group 1. Patients treated with pasireotide subcutaneously must have been discontinued from the treatment for at least 4 weeks before
screening. Patients treated with pasireotide LAR must have been
discontinued from the treatment for at least 12 weeks before screening.
7.Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, if they are using
highly effective methods of contraception during dosing and for 30 days after stopping study medication.
Inclusion criteria for Group 2:
1. Adult patients with confirmed diagnosis of ACTH-dependent
Cushing?s disease
2.Patients with de novo Cushing?s disease can be included only if
they are not considered candidates for pituitary surgery (e.g. poor surgical candidates, surgically unapproachable tumors, patients who refuse to have surgical treatment)
3.Patients currently treated with maximal tolerated doses of
pasireotide for at least 8 weeks at the time of screening but have not achieved biochemical control. These patients will
enter the study starting combination therapy.
4.Women of child-bearing potential, if they are using highly effective methods of contraception during dosing
and for 30 days after stopping study medication. |
1. Pacientes adultos con diagnóstico confirmado de enfermedad de Cushing dependiente de ACTH, demostrado con todas las condiciones siguientes:
a. La media de las tres muestras de orina de 24 horas recogidas dentro de las 2 semanas > 1 x LSN con 2 de las 3 muestras > LSN
b. Niveles de ACTH en plasma matutinos dentro de su rango normal o por encima de éste
c. Confirmación con RM de adenoma hipofisario > 6 mm, o gradiente del seno petroso inferior > 3 tras la estimulación con CRH para pacientes con un tumor inferior o igual a 6 mm.
2. Los pacientes con enfermedad de Cushing de novo pueden ser incluidos únicamente si no son considerados candidatos para cirugía hipofisaria (es decir, candidatos no apropiados para la cirugía, tumores inaccesibles quirúrgicamente, pacientes que se nieguen a recibir tratamiento quirúrgico).
3. Pacientes varones o mujeres con 18 años de edad o más.
4. Estado funcional de Karnofsky ? 60.
5. Mujeres físicamente fértiles, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, si están utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosis y durante 30 días después de suspender la medicación del estudio.
6. Criterios específicos del grupo 1:
a. Para los pacientes en tratamiento médico para la enfermedad de Cushing, los siguientes periodos de lavado se deberán completar antes de realizar las evaluaciones de selección:
?Inhibidores de la esteroidogénesis (ketoconazol, metirapona): 1 semana.
?Agentes dirigidos a la glándula hipofisaria: agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina) y agonistas de PPAR? (rosiglitazona o pioglitazona): 4 semanas.
?Octreótida LAR, lanreótida SR y lanreótida autogel: 14 semanas.
?Octreótida (formulación de liberación inmediata): 1 semana.
?Antagonistas del receptor de progesterona (mifepristona): 4 semanas
b. Los pacientes que hayan recibido pasireotida en el pasado pero que se les haya suspendido por falta de eficacia también podrán entrar en el brazo 1. A los pacientes tratados con pasireotida subcutáneamente se les deberá haber suspendido el tratamiento durante por lo menos 4 semanas antes de la selección. A los pacientes tratados con pasireotida LAR, se les deberá haber suspendido el tratamiento durante por lo menos 12 semanas antes de la selección.
7. Criterio específico del grupo 2: pacientes tratados actualmente con dosis máximas toleradas de pasireotida durante por lo menos 8 semanas en el momento de la selección, pero que no hayan alcanzado control bioquímico. Estos pacientes entrarán en el estudio empezando con la terapia de combinación. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for Group 1 and Group 2:
1. Patients with compression of the optic chiasm causing any visual field defect that requires surgical intervention
2. Diabetic patients with poor glycemic control as evidenced by HbA1c >8%
3. Patients with risk factors for torsade de pointes, i.e. patients with a baseline QTcF >450 ms in males, and > 460 ms in
females. hypokalemia, hypomagnesaemia, uncontrolled hypothyroidism, family history of long QT syndrome, or concomitant medications known to prolong QT interval.
4. Patients with clinically significant valvular disease.
5. Patients with Cushing?s syndrome due to ectopic ACTH secretion
6. Patients with hypercortisolism secondary to adrenal tumors or nodular (primary) bilateral adrenal hyperplasia
7. Patients who have congestive heart failure (NYHA Class III or IV), unstable angina, sustained ventricular tachycardia, clinically significant bradycardia, advanced heart block, history of acute MI less than one year prior to study entry or clinically significant impairment in cardiovascular function
8. Patients with liver disease such as cirrhosis, chronic active hepatitis, or chronic persistent hepatitis, or patients with ALT/AST > 2 X ULN, serum bilirubin >2.0 X ULN
9. Patients with serum creatinine >2.0 X ULN
10. Patients with WBC <3 X 10e9/L; Hb 90% < LLN; PLT <100 X 10e9/L |
Los pacientes no deberán cumplir ninguno de los siguientes criterios de exclusión en la selección:
1. Pacientes con compresión del quiasma óptico que les produzca cualquier defecto del campo visual que precise intervención quirúrgica.
2. Pacientes diabéticos cuya glucemia no está bien controlada, demostrado por una HbA1c > 8%.
3. Pacientes con factores de riesgo de Torsades de pointes, es decir, pacientes con un QTcF basal > 450 ms en varones y > 460 ms en mujeres. Hipocalemia, hipomagnesemia, hipotiroidismo insuficientemente controlado, antecedentes familiares de síndrome de prolongación del QT, o medicaciones concomitantes que se conoce que prolongan el intervalo QT.
4. Pacientes con valvulopatía cardíaca significativa.
5. Pacientes con síndrome de Cushing debido a secreción ectópica de ACTH.
6. Pacientes con hipercortisolismo secundario a tumores suprarrenales o a hiperplasia nodular suprarrenal bilateral (primaria).
7. Pacientes con un síndrome hereditario conocido como la causa de hipersecreción hormonal (es decir, Complejo de Carney, síndrome de McCune-Albright, MEN-1).
8. Pacientes con hipotiroidismo y que no reciban terapia de sustitución adecuada.
9. Pacientes con colelitiasis sintomática.
10. Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), angina inestable, taquicardia ventricular prolongada, bradicardia clínicamente significativa, bloqueo cardíaco avanzado, antecedentes de IM agudo menos de un año antes del inicio del estudio o deterioro clínicamente significativo de la función cardiovascular.
11. Pacientes con enfermedad hepática, como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente, o pacientes con niveles de ALT/AST > 2 x LSN, bilirrubina sérica > 2.0 x LSN
12. Pacientes con creatinina sérica > 2.0 x LSN
13. Pacientes con WBC <3 X 10 e9/L; Hb 90% < LIN; PLT <100 X 10 e9/L.
14. Pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas en el periodo de 6 meses antes de recibir pasireotida.
15. Pacientes que hayan participado en alguna investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la dosis.
16. Pacientes con enfermedad maligna activa dentro de los últimos cinco años (con la excepción de carcinoma células basales o carcinoma in situ del cuello del útero).
17. Pacientes con la presencia de infección incontrolada crónica o aguda sospechada o activa
18. Pacientes con antecedentes de incumplimiento a regímenes médicos o que se consideren potencialmente no fiables o incapaces de completar todo el estudio.
19. Pacientes con presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg)
20. Pacientes con presencia de test de anticuerpos de hepatitis C (anti-VHC) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
mUFC :
- Proportion of patients who attain mUFC ? 1.0 x ULN at week 35 with pasireotide alone
or in combination with cabergoline in Group 1
- Proportion of patients who attain a mUFC ? 1.0 x ULN at week 17 with pasireotide with combination of cabergoline in Group 2 |
1. Porcentaje de pacientes que alcancen UFCm ? 1.0 LSN en la semana 35 con pasireotida en monoterapia o en combinación con cabergolina en el brazo 1
2. Porcentaje de pacientes que alcancen un UFCm ? 1.0 x LSN en la semana 17 con pasireotida en el brazo 2 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at week 35 for group 1
at week 17 for group 2 |
- Grupo 1: en semana 35
- Grupo 2: en semana 17 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Percentage change in mUFC from baseline to study end at each scheduled visit when UFC is
measured
2. Proportion of patients attain mUFC ? 1.0 x ULN as assessed at each scheduled visit when UFC is measured
3. Proportion of patients who attain mUFC ? 1.0 x ULN or have at least 50% reduction from baseline in mUFC as assessed at each scheduled visit when UFC is measured |
1. Cambio porcentual y real en el UFCm desde la visita basal hasta el final del estudio en cada visita programada, cuando se mida el UFC.
2. Porcentaje de pacientes que alcancen UFCm ? 1.0 x LSN, evaluado en cada visita programada en la que se mida el UFC.
3. Porcentaje de pacientes que alcancen UFCm ? 1.0 x LSN o que presenten por lo menos una reducción del 50%, respecto al nivel basal, evaluado en cada visita programada en la que se mida el UFC. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at weeks 0, 4, 8, 13, 17, 22, 26, 31, 35 for group 1 |
| Grupo 1: Semanas 0, 4, 8, 13, 17, 22, 26, 31, 35. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| India |
| Italy |
| Malaysia |
| Spain |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
| Mexico |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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