| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced ER+, HER2- postmenopausal breast cancer with low ER expression |
| Pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado RE+, Her- con baja expresión de RE. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Cáncer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of letrozole plus afatinib and of letrozole alone on progression-free survival (PFS) in the first line treatment of ER+, HER2 negative postmenopausal ABC women with low ER expression. |
| Evaluar el efecto de letrozol más afatinib y de letrozol solo en la supervivencia libre de progresión (SLP) en el tratamiento de primera línea de mujeres posmenopáusicas con CMA RE+, HER2 negativo y con baja expresión de RE. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess secondary measures of efficacy for afatinib administered in combination with letrozole and for letrozole alone (Overall survival - Objective Response rate - Time to tumor progression).
To assess the safety and tolerability of afatinib administered in combination with letrozole and of letrozole alone (Overall safety profile). |
Evaluar medidas secundarias de eficacia para afatinib administrado en combinación con letrozol y para letrozol solo.
Criterios de valoración:
-Supervivencia global (SG)
-Tasa de respuesta objetiva (TRO)
-Tiempo a la progresión tumoral (TP)
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de afatinib administrado en combinación con letrozol y de letrozol solo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Optional Pharmacogenomic study - TRIO 020 Protocol - version 1.0 - 19 Feb 2013.
Examination of the molecular profiles of tumor tissue submitted by the subjects to identify factors that may influence biological and clinical responses to Afatinib and Letrozole including but not limited to ER and PR H-score and the EGFR related downstream pathways.
As more development and information is revealed in the future, the tumor samples will be stored in the sponsor central laboratory until future use is required. Tumor tissue provided for central determination of ER/PR and HER2 statuses will be used to perform this additional research for subjects having given their consent. No additional sample will be required. If subject refuses to participate in the optional sub-study then tumor tissue will only be assessed for determination of ER/PR and HER2 statuses to assess subject's eligibility in the study. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signed and dated informed consent document indicating that the subject (or legally acceptable representative) has been informed of all the pertinent aspects of the trial prior to enrollment.
2.Postmenopausal female, 18 years of age or older.
Postmenopausal status defined as:
oPrior bilateral surgical oophorectomy or
oAmenorrhea and age ? 60 years or
oAge < 60 years and amenorrhea for 12 or more months and FSH and estradiol in the postmenopausal ranges
3.Histologically or cytologically proven diagnosis of adenocarcinoma of the breast with evidence of locally recurrent disease not amenable to resection or radiation therapy with curative intent, or metastatic disease.
4.HER2 negative breast cancer. Local testing should demonstrate that the tumor is 0 or 1+ by immunohistochemistry (IHC) or is considered to be HER2 negative for gene amplification by fluorescence in-situ hybridization (FISH), chromogenic in-situ hybridization (CISH) or other in-situ hybridization (ISH) method. Central testing (required for all subjects) must demonstrate that the tumor is HER2 negative by FISH or IHC.
5.ER positive breast cancer. Local testing should demonstrate that the tumor is ER positive. Central testing (required for all subjects) must demonstrate that the tumor is ER+, low amplification (H-score < 160).
6.Paraffin-embedded tumor block(s) available for centralized assessment of ER, PR, and HER2. If no tumor block is available, 15 to 20 unstained slides of paraffin-embedded tissue from the tumor obtained at the initial diagnosis or prior biopsy or surgery (archived tumor tissue) will be accepted. Slides must be positively charged, frosted-end. Tumor biopsies may be from either the primary or metastatic site of disease.
When tumor tissue from the primary tumor and from metastatic sites is available, the sample from the most recent biopsy/surgery/procedure will be sent to Central laboratory.
7.Measurable disease according to RECIST 1.1 (E.A. Eisenhauer 2009) or bone-only non measurable disease according to RECIST 1.1. Previously irradiated lesions are deemed measurable only if progression is documented at the site after completion of radiation.
8.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status 0 or 1.
9.Adequate organ function as defined by the following criteria:
-Hemoglobin ? 9 g/dL
-Absolute neutrophils count (ANC) ? 1.2 x 109/L
-Platelets ? 100 x 109/L
-Serum aspartate transaminase (AST) and serum alanine transaminase (ALT) ? 3 x upper limit of normal (ULN), or AST and ALT ? 5 x ULN if liver function abnormalities are due to liver metastasis.
-Total serum Bilirubin ? 1.5 mg/dL (? 26 µ mol/L) regardless of liver involvement secondary to tumor. Inclusion of subjects with increased serum indirect bilirubin due to Gilbert?s syndrome is permitted.
-Serum creatinine ? 1.5 x ULN. For subjects with serum creatinine > 1.5 x ULN then calculated (Cockcroft-Gault formula) or measured Creatinine clearance ? 60 mL/min is required.
10.Baseline resting left ventricular ejection fraction (LVEF) ? 50% measured by multigated acquisition scan (MUGA scan) or echocardiogram.
11.Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other trial procedures. |
1.Consentimiento informado firmado y fechado que indica que la paciente (o su representante legal) ha sido informada de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de su inclusión.
2.Mujer posmenopáusica ? 18 años.
Estado posmenopáusico definido como:
Ooforectomía quirúrgica bilateral previa o
Amenorrea y edad ? 60 años o
Edad < 60 años y amenorrea ? 12 meses y FSH y estradiol dentro de los rangos posmenopáusicos
3.Diagnóstico de adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente con evidencia de enfermedad localmente recurrente no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa, o enfermedad metastásica.
4.Cáncer de mama HER2 negativo. Las determinaciones locales deberán demostrar que el tumor es 0 ó 1+ por inmunohistoquímica (IHQ) o considerado HER2 negativo por amplificación génica analizada por hibridación fluorescente in situ (FISH), hibridación cromogénica in situ (CISH) u otro método de hibridación in situ (ISH). Las determinaciones centrales (necesarias para todas las pacientes) deben demostrar que el tumor es HER2 negativo por FISH o IHQ.
5.Cáncer de mama RE positivo. Las determinaciones locales deberán demostrar que el tumor es RE positivo. Las determinaciones centrales (necesarias para todas las pacientes) deben demostrar que el tumor es RE+ con baja amplificación (H-score < 160).
6.Disponibilidad de bloque(s) de tumor embebido(s) en parafina para la evaluación centralizada de RE, RPg y HER2. Si no se dispone de bloques de tumor, se aceptarán de 15 a 20 laminillas no teñidas de tejido embebido en parafina del tumor obtenido en el diagnóstico inicial o en una biopsia o cirugía previa (tejido tumoral archivado). Las laminillas deben estar cargados positivamente y con un extremo esmerilado Las biopsias del tumor pueden ser tanto de la localización primaria como de una lesión metastásica de la enfermedad.
Cuando se disponga de tejido tumoral del tumor primario y de localizaciones metastásicas, se enviará al laboratorio central la muestra de la biopsia/cirugía/procedimiento más reciente.
7.Enfermedad medible de acuerdo con RECIST 1.1 (E.A. Eisenhauer 2009) o sólo enfermedad ósea no medible de acuerdo con RECIST 1.1. Las lesiones irradiadas previamente sólo se consideran medibles si se documenta la progresión después de la finalización de la radioterapia.
8.Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ó 1 (APÉNDICE 1).
9.Adecuada función orgánica definida según los siguientes criterios:
-Hemoglobina ? 9 g/dL
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,2 x 109/L
-Plaquetas ? 100 x 109/L
-Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa sérica (ALT) ? 3 x límite superior normal (LSN), o AST y ALT ? 5 x LSN si las anormalidades de la función hepática son debidas a metástasis en el hígado.
-Bilirrubina sérica total ? 1,5 mg/dL (? 26 µmol/L) independientemente de la afectación hepática secundaria al tumor. Se permite la inclusión de pacientes con la bilirrubina indirecta sérica aumentada debido al síndrome de Gilbert.
-Creatinina sérica ? 1,5 x LSN. Para las pacientes con creatinina sérica > 1,5 x LSN es necesario un aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) o medido ? 60 mL/min.
10.Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal en reposo ? 50% medida por ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma.
11.Disposición y capacidad para cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Brain metastases (even if treated and/or stable), spinal cord compression, carcinomatous meningitis, or leptomeningeal disease.
2.Prior treatment with any type of systemic therapy for locally-recurrent disease not amenable to resection or radiation therapy with curative intent, or for metastatic disease.
3.Prior treatment with letrozole in (neo)adjuvant setting with disease-free interval ? 12 months from completion of treatment until randomization.
4.Prior treatment with any anti HER-family targeted therapy in (neo)adjuvant setting.
5.Any concurrent or previous malignancy within 5 years prior to randomization except for adequately and radically treated basal or squamous skin cancer, or carcinoma in situ of the cervix, or other non-invasive/in-situ neoplasm. A subject with previous history of invasive malignancy (other than adequately and radically treated basal or squamous skin cancer) is eligible provided that she has been disease free for more than 5 years.
6.Non-measurable disease according to RECIST 1.1 (E.A. Eisenhauer 2009), with the exception of bone-only non-measurable disease.
7.Known pre-existing interstitial lung disease.
8.Significant or recent acute gastrointestinal disorders with diarrhea as a major symptom e.g. Crohn's disease, malabsorption or CTCAE v4.0 grade ? 2 diarrhea of any aetiology.
9.History or presence of clinically relevant cardiovascular abnormalities, as per investigator assessment such as uncontrolled hypertension, congestive heart failure NYHA Class ? III, unstable angina or poorly controlled arrhythmia. Myocardial infarction within 6 months prior to randomization.
10.Any other concomitant serious illness or organ system dysfunction which in the opinion of the investigator would either compromise subject safety or interfere with the evaluation of the safety of the test drug.
11.Any contraindication to oral agents.
12.Active hepatitis B infection (defined as presence of Hep B sAg and/or Hep B DNA), active hepatitis C infection (defined as presence of Hep C RNA) or known HIV carrier.
13.Known or suspected active drug or alcohol abuse.
14.Known hypersensitivity to afatinib or letrozole or the excipients of any of the trial drugs.
15.Concomitant treatment with strong inhibitor of P-gp.
16.Any ongoing acute clinically significant toxic effect of prior anticancer therapy or any persisting complication of prior surgery. |
1.Metástasis cerebrales (incluso si están siendo tratadas y/o son estables), compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea.
2.Tratamiento previo con cualquier tipo de terapia sistémica para la enfermedad localmente recurrente no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa, o para la enfermedad metastásica.
3.Tratamiento previo con letrozol en el contexto (neo)adyuvante con un intervalo libre de enfermedad ? 12 meses desde la finalización del tratamiento hasta la aleatorización.
4.Tratamiento previo con cualquier terapia dirigida anti-HER en el contexto (neo)adyuvante.
5.Cualquier tumor maligno concurrente o previo en los 5 años anteriores a la aleatorización, con excepción del carcinoma de células basales o escamosas de la piel, el carcinoma in situ de cérvix u otras neoplasias no infiltrantes/in situ, tratados de forma adecuada y radical. Una paciente con antecedentes de tumor maligno infiltrante (que no sea el cáncer de células basales o escamosas de la piel adecuada y radicalmente tratada) es elegible siempre y cuando haya estado libre de enfermedad durante más de 5 años.
6.Enfermedad no medible según RECIST 1.1 (E.A. Eisenhauer 2009), con excepción de sólo enfermedad ósea no medible.
7.Enfermedad pulmonar intersticial preexistente conocida.
8.Trastornos agudos gastrointestinales significativos o recientes con diarrea como síntoma principal, p. ej. enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de grado ? 2 según CTCAE v4.0 de cualquier etiología.
9.Antecedentes o presencia de anormalidades cardiovasculares clínicamente relevantes, según el criterio del investigador, tales como hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva de clase NYHA ? III (APÉNDICE 2), angina de pecho inestable o arritmia mal controlada. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
10.Cualquier otra enfermedad grave concomitante o disfunción orgánica sistémica que en opinión del investigador comprometería la seguridad de la paciente o interferiría con la evaluación de la seguridad del fármaco analizado.
11.Cualquier contraindicación a medicamentos orales.
12.Infección activa por el virus de la hepatitis B (definida por la presencia del Ags del VHB y/o el ADN del VHB), infección activa por el virus de la hepatitis C (definida por la presencia del ARN del VHC) o ser portador conocido del VIH.
13.Conocimiento o sospecha de abuso de fármacos o de alcohol.
14.Hipersensibilidad conocida a afatinib, letrozol o a los excipientes de cualquiera de los fármacos del ensayo.
15.Tratamiento concomitante con un inhibidor potente de P-gp (véase sección 5.5.2).
16.Cualquier efecto tóxico agudo en curso clínicamente significativo de un tratamiento anticanceroso previo o cualquier complicación persistente de una cirugía previa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS). It is defined as the time from randomization until date of progression (assessed by RECIST) or death due to any cause, whichever occurs first. |
| La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la progresión (evaluada según los criterios RECIST) o el fallecimiento debido a cualquier causa, lo que antes ocurra. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease assessments every 12 weeks until documentation of progressive disease. |
| Evaluaciones de la enfermedad cada 12 semanas hasta la documentación de la progresión de la enfermedad . |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival (OS), Objective Response rate (OR) and Time to tumor progression (TTP)
Overall safety profile |
Supervivencia global (SG), tasa de respuestas objetivas (TRO) y tiempo a la progresión tumoral (TP)
Criterio de valoración : perfil de seguridad global |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall survival (OS):
under treatment: every 4 weeks
after treatment up to documentation of disease progression: every 12 weeks
after documentation of disease progression up to the end of the study: every 6 months
Objective response rate and Time to Tumor Progression: every 12 weeks
Overall safety Profile:
under treatment: every 4 weeks (Physical examination, vital signs, blood test), every 12 weeks (LVEF)
after treatment up to documentation of disease progression: every 12 weeks (AE related to the study treatment)
after documentation of disease progression up to the end of the study: every 6 months (SAE related to the study treatment) |
Supervivencia global (SG):
Durante el tratamiento: cada 4 semanas
Después del tratamiento hasta la documentación de progresión de la enfermedad: cada 12 semanas
Después de la documentación de progresión de la enfermedad hasta el final del estudio: cada 6 meses
Tasa de respuesta objetiva y tiempo hasta la progresión del tumor: cada 12 semanas
En general el perfil de seguridad:
en tratamiento: cada 4 semanas (examen físico, signos vitales, análisis de sangre), cada 12 semanas (FEVI)
Después del tratamiento hasta la documentación de progresión de la enfermedad: cada 12 semanas (AA relacionado con el tratamiento del estudio)
después de la documentación de progresión de la enfermedad hasta el final del estudio: cada 6 meses (SAE relacionado con el tratamiento del estudio) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bosnia and Herzegovina |
| India |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |
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