Clinical Trial Results:
A Phase 3, 12-week, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Multicenter Study to Evaulate the Efficacy of Oral Istradefylline 20 and 40 mg/day as Treatment for Subjects with Moderate to Severe Parkinson's Disease
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Summary
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EudraCT number |
2013-002254-70 |
Trial protocol |
DE IT CZ PL |
Global end of trial date |
12 Oct 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Oct 2017
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First version publication date |
14 Oct 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
6002-014
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01968031 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Kyowa Kirin Pharmaceutical Development, Inc.
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Sponsor organisation address |
212 Carnegie Center, Princeton, United States,
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Public contact |
Clinical Trial Help Desk, Kyowa Kirin Pharmaceutical Development, Inc., +1 888464-65747306, 6002014helpdesk@kyowakirin.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Help Desk, Kyowa Kirin Pharmaceutical Development, Inc., +1 888464-65747306, 6002014helpdesk@kyowakirin.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Aug 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
12 Oct 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Oct 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To establish the efficacy of istradefylline 20 and 40 mg/d for reducing the total hours of OFF time per day in moderate to severe PD patients with motor fluctuations and dyskinesia on levodopa combinations (levodopa/carbidopa and levodopa/benserazide) therapy.
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Protection of trial subjects |
The Principal Investigators were responsible for the conduct and administration of the study in accordance with the protocol and ICH E6-GCP (CPMP/ICH/135/95) guidelines, for collecting, recording, and reporting the data accurately and properly as well as compliance with 21 CFR Parts 11, 50, 54, 56, and 312 and the applicable country-specific requirements and in accordance with the ethical principles enunciated in the Declaration of Helsinki adopted by the 18th World Medical Association (WMA) General Assembly in Helsinki, Finland (June 1964); and amended most recently in 2013 (ninth revision).
The Principal Investigator at each center was also responsible for contacts with study center management, the IEC/IRB, and with local non-regulatory bodies.
Agreement of the Investigator to conduct and administer this study in accordance with the protocol was documented in separate study agreements with the Sponsor and other forms as required by national authorities in the country where the study center was located.
The Investigator’s staff was responsible for preparing the study-specific written consent document for this study. The documents incorporated the required elements for informed consent, including the possible treatment risks and necessary documentation as required by the Declaration of Helsinki, 21 CFR Part 50, and the ICH-GCP (CPMP/ICH/135/95) guidelines. The ICF also was to contain any additional information required by local laws relating to IRB/IEC review. The ICF was approved by the IRB/IEC and the Sponsor.
The subject’s willingness to participate in the study was documented in writing (signed and dated by the subject [or by the subject’s legally acceptable representative] and by the person who conducted the informed consent discussion) with a copy provided to the subject. The
Investigators kept the original consent forms and copies were given to the subjects.
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Background therapy |
Subjects were on levodopa plus a dopa decarboxylase inhibitor. Subjects were also on at least one additional approved dopaminergic treatment for PD, at recommended doses. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Oct 2013
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
12 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 68
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 59
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 278
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Worldwide total number of subjects |
613
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EEA total number of subjects |
242
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
313
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From 65 to 84 years |
297
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment opened in October 2013 and closed in July 2016. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All subjects were screened for eligibility to participate in the trial. Subjects that met all inclusion/exclusion criteria as per protocol, were eligible for entry into the trial. A total of 828 subjects were screened of which 215 failed the screening process. 613 subjects were therefore enrolled into the trial. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects were treated on an outpatient basis and instructed to take the assigned dose of study drug (placebo) in the morning with food; however, study drug was permitted to be taken without food if subjects did not routinely eat breakfast. There was no dose adjustment in this study.
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Arm title
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istradefylline 20 mg/d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
istradefylline (KW-6002)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects were treated on an outpatient basis and instructed to take the assigned dose of study drug (20 mg/d) in the morning with food; however, study drug was permitted to be taken without food if subjects did not routinely eat breakfast. There was no dose adjustment in this study.
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Arm title
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istradefylline 40 mg/d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
istradefylline (KW-6002)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Subjects were treated on an outpatient basis and instructed to take the assigned dose of study drug (40 mg/d) in the morning with food; however, study drug was permitted to be taken without food if subjects did not routinely eat breakfast. There was no dose adjustment in this study.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
istradefylline 20 mg/d
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
istradefylline 40 mg/d
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
istradefylline 20 mg/d
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
istradefylline 40 mg/d
|
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Reporting group description |
- | ||
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End point title |
Change from baseline in the total hours of awake time per day spent in the OFF state | ||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Total hours of awake time/day spent in the OFF state were measured at Baseline and Week 12 for the Primary Efficacy Endpoint
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Statistical analysis title |
Primary Efficacy Endpoint Statistical Analysis | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v istradefylline 20 mg/d v istradefylline 40 mg/d
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Number of subjects included in analysis |
592
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
≤ 0.05 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.27
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.7 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.17 | ||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Subjects were monitored for any untoward medical occurrences from the time of signed Informed Consent through 30 days post dose.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
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Reporting group title |
istradefylline 20 mg/d
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Reporting group description |
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Reporting group title |
istradefylline 40 mg/d
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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12 Jul 2013 |
1) Subject Selection and the Inclusion Criteria were updated to remove all references to “intolerance” as related to levodopa or the class of antiparkinsonian medications. Inclusion criteria 5 and 7 have been combined to include subjects who are currently taking levodopa combinations (carbidopa/levodopa or benserazide/levodopa) with a total daily levodopa dosage of at least 400 mg plus a recommended, clinically effective dose of at least one adjunctive medication approved to treat Parkinson’s disease such as a dopamine agonist, MAO-B inhibitor, or COMT inhibitor taken at the recommended dosages listed in the country-approved label for at least 2 weeks prior to randomization. (Note that subjects treated with anticholinergic medications or amantadine alone are not considered adequately treated with adjunctive antiparkinsonian medications and cannot be enrolled).
2) The Inclusion Criterion number 12 was updated to include subjects who are experiencing significant motor fluctuations while receiving levodopa plus adjunctive medication(s) as defined by an average of at least 2 hours OFF time on the three 24-hour ON/OFF patient diaries prior to the Baseline visit.
3) Flowchart of Study Procedures was updated to add footnote “f” to ensure that the inclusion criteria are reviewed to verify that subjects are experiencing significant motor fluctuations while receiving levodopa plus adjunctive medication(s) at Baseline.
4) The Baseline, Day 1 procedures were updated to specify that the three 24-hour patient diaries completed on 3 consecutive days immediately prior to the Baseline Day 1 visit will be reviewed to confirm that subjects are still experiencing significant motor fluctuations while receiving levodopa plus adjunctive medication(s).
5) Throughout the protocol, levodopa/carbidopa was updated to levodopa combinations (defined as levodopa/carbidopa or benserazide/levodopa). |
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29 Jul 2013 |
1) The Exclusion Criteria number 16 was updated to exclude subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment based upon Child-Pugh categorization of A, B, or C. Coagulation parameters were added to Table 9.3.2-1 Clinical Laboratory Assessments, and Appendix 9 was added with the Child-Pugh Categorization of the Severity of Liver Disease.
2) All references throughout the protocol to the QUIP scale have been updated to the QUIP-RS, including Appendix 12.
3) Text was added to Table 9.1-1 Study Schedule of Events, the PK Sampling Times Section, the Serious Adverse Events Section, and the Other Safety Considerations to instruct sites to attempt to collect a PK blood sample when SAEs occur.
4) Domperidone was indicated as an excluded medication in Section 8.1. In addition, Exclusion Criterion number 1 was updated to delete: (atypical dopamine antagonists [if approved in the country] are allowed).
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26 Sep 2013 |
1) Adverse Event Contacts: Change in personnel noted.
2) Synopsis and protocol body: Correction of levodopa/carbidopa to levodopa combination (levodopa/carbidopa or benserazide/levodopa) therapy, as applicable.
3) Synopsis and Section 5.2: Update the approximate number of sites to 95.
4) Section 3.3 Nonclinical Overview: Wording was updated to clarify the nonclinical program results.
5) Section 7.5 and Table 9.1-1 Study Schedule of Events (footnote “d”): Clarification was made to add that the telephone contact will be made 30 days (± 7 days) “after the last dose of study drug” as follow-up for those subjects who discontinue prematurely from the study.
6) Section 9.2.2 Baseline Visit: Clarified wording to ensure that subjects will take the first dose of study drug at the Investigator’s office and take the next dose of study drug the next morning (Day 2). In addition, the procedures done at the baseline visit were reordered to clarify how they are to occur.
7) Section 9.2.3 was updated to clarify that the three 24-hour patient diaries are to be completed on 3 consecutive days immediately prior to the scheduled visit. In addition, text was added to specify that the sites will instruct subjects not to take the study drug on the day of each clinic visit.
8) Section 9.3.2.3: was updated in the section describing orthostatic measurements to include heart rate (HR) where it was previously inadvertently omitted.
9) Other administrative, personnel changes, and correction of typographical and grammatical errors were made where needed. |
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15 Aug 2016 |
The purpose of this protocol amendment was to align the statistical wording with relevant changes as determined by amendments to the original Statistical Analysis Plan in follow-up to further dialogue with FDA. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
