| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heart failure |
| Καρδιακή Ανεπάρκεια |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart failure |
| Καρδιακή Ανεπάρκεια |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008908 |
| E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To find the optimal dose of the oral soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator BAY 1021189 for Phase III that can be given in addition to standard therapy for heart failure with reduced EF (HFrEF) by characterizing the safety, tolerability, pharmacodynamic effects, and pharmacokinetics, and detecting a significant dose-response relationship in the primary endpoint change in NT-ProBNP at 12 weeks in patients with worsening chronic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). |
| Να βρεθεί η βέλτιστη δόση του από του στόματος διεγέρτη της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC), BAY 1021189 για τη Φάση ΙΙΙ, η οποία μπορεί να χορηγηθεί επιπρόσθετα της τυπικής θεραπείας για την καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο ΚΕ (HFrEF) χαρακτηρίζοντας την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, τις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, τη φαρμακοκινητική και ανιχνεύοντας μια σημαντική σχέση μεταξύ δόσης και ανταπόκρισης στο κύριο τελικό σημείο μέσω της αλλαγής NT-ProBNP σε 12 εβδομάδες σε ασθενείς με επιδεινούμενη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent signed before any study-specific procedure
2. Worsening chronic heart failure requiring hospitalization (or IV diuretic treatment for HF without hospitalization) with initiation of study treatment after clinical stabilization:
Diagnostic methods:
-History of chronic HF: NYHA class II-IV and treatment with standard HF therapy ≥30 days before hospitalization (or before IV diuretic treatment for HF)
- Worsening HF at hospitalization (or at the time of IV diuretic treatment for HF without hospitalization)
- NT-proBNP ≥1000 or BNP ≥300 pg/mL in sinus rhythm, or NT-proBNP ≥1600 or BNP ≥500 pg/mL in A. fib. in local routine labs, and
- Symptoms and signs of congestion [clinical or radiographic signs in routine chest x-ray demonstrating pleural effusion, pulmonary congestion (redistribution, interstitial or alveolar edema), or cardiomegaly]
- Clinical stabilization defined by
- no IV vasodilator for >24h and no IV diuretic for >12h before randomization and
- SBP ≥110 and <160, and resting HR ≥50 and <100 bpm at randomization
- LVEF <45% by echocardiography at randomization
3. Ability to understand and follow study-related instructions
4. Men or confirmed postmenopausal women or women without childbearing potential based on surgical treatment such as bilateral tubal ligation, bilateral ovarectomy, or hysterectomy. Men enrolled in this study must agree to use adequate barrier birth control measures during the treatment period of the study.
|
1. Έγγραφη συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης, υπογεγραμμένη πριν από κάθε διαδικασία που αφορά στη μελέτη
2.Επιδεινούμενη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (WCHF) που χρήζει νοσηλείας (ή ενδοφλέβιας θεραπείας με διουρητικά για ΚΑ χωρίς νοσηλεία) με έναρξη της θεραπείας της μελέτης μετά την κλινική σταθεροποίηση
Μέθοδοι διάγνωσης:
-Ιστορικό χρόνιας ΚΑ: Κλάση II-IV κατά NYHA και χορήγηση τυπικής θεραπείας για την ΚΑ ≥30 ημέρες πριν από τη νοσηλεία (ή πριν από την ενδοφλέβια θεραπεία με διουρητικά για ΚΑ χωρίς νοσηλεία)
-Επιδεινούμενη ΚΑ κατά τη νοσηλεία (ή στη διάρκεια της ενδοφλέβιας θεραπείας με διουρητικά για ΚΑ χωρίς νοσηλεία)
-NT-proBNP ≥1000 ή BNP ≥300 εφόσον υπάρχει φλεβοκομβικός ρυθμός ή NT-proBNP ≥1600 ή BNP ≥500 pg/mL σε κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) στις εξετάσεις ρουτίνας τοπικού εργαστηρίου, και
-Συμπτώματα και σημεία συμφόρησης [κλινικά ή ακτινολογικά σημεία κατά την ακτινογραφία θώρακος ρουτίνας που απεικονίζει πλευριτική συλλογή, πνευμονική συμφόρηση (ανακατανομή, διάμεσο ή κυψελιδικό πνευμονικό οίδημα) ή καρδιομεγαλία]
-Κλινική σταθεροποίηση που ορίζεται ως
-απουσία ενδοφλέβιου αγγειοδιασταλτικού για περισσότερες από 24 ώρες και απουσία ενδοφλέβιου διουρητικού για περισσότερες από 12 ώρες πριν από την τυχαιοποίηση και
-SBP ≥110 και <160 mmHg και καρδιακή συχνότητα σε ανάπαυση ≥50 και <100 π.α.λ. κατά την τυχαιοποίηση (βλ. Ενότητα 7.1.4)
-LVEF <45% με ηχωκαρδιογράφημα κατά την τυχαιοποίηση
3.Ικανότητα κατανόησης και τήρησης οδηγιών που σχετίζονται με τη μελέτη
4.Άντρες ή επιβεβαιωμένα μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ή γυναίκες χωρίς ικανότητα τεκνοποίησης ύστερα από χειρουργική επέμβαση, όπως αμφοτερόπλευρη απολίνωση σαλπίγγων, αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή ή υστερεκτομή. Οι άντρες που έχουν ενταχθεί σε αυτήν τη μελέτη πρέπει να συμφωνήσουν να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης στη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Legal lower age limitations for adults (country specific)
2. IV inotropes at any time between hospitalization and randomization
3. Concurrent of anticipated nitrate use (all routes, incl. prn) for the treatment of ischemic heart disease or HF, including:
- subjects tolerant of and treated with isosorbide dinitrate for chronic HFrEF according to guideline recommendations
- subjects requiring nitrates as anti-anginal therapy in addition or alternatively to beta-blockers
4. Cardiac comorbidity (either of the following):
- Specific HF etiologies, including:
- Hypertrophic cardiomyopathy with LV outflow tract obstruction; or
- Pericardial disease, such as constrictive pericarditis; or
- Infiltrative or inflammatory myocardial disease such as acute myocarditis, amyloidosis, sarcoidosis; or
- Valvular heart disease with
- severe aortic or primary mitral regurgitation
- moderate or severe aortic stenosis
- any mitral stenosis requiring surgical repair
- active endocarditis
- Acute coronary syndrome, including unstable angina, NSTEMI or STEMI, or CABG within 60 days prior to randomization; or
- Current indication for PCI or CABG (at the time of randomization)
- Significant cardiac ischemia in a stress test within a year of enrollment without revascularization since
- Symptomatic carotid stenosis, or TIA or stroke within 30 days prior to randomization
- New initiation of CRT within 60 days prior to randomization
- Listing for heart transplantation and/or anticipated/implanted ventricular assist device
- Complex congenital heart disease
5. Non-cardiac comorbidity, indicated by either of the following at the time of randomization
- Glomerular filtration rate <30 ml/min/1.73 m2 calculated by MDRD formula
- Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh B or C
- Morbid obesity with a BMI >45 kg/m²
- Malignancy or other non-cardiac condition limiting life expectancy to <1 year, per physician judgment
- Severe pulmonary disease with either requirement of continuous home oxygen or BEA for massive hemoptysis
- Subjects with allergies, intolerance or hypersensitivity to investigational drug or any of the excipients
- Medical condition or history thereof that in the opinion of the investigator would impair the ability to complete the planned study procedures
6. Concomitant Treatment with a PDE5 inhibitor or sGC stimulator
7. Previous (within 30 days of randomization) or concomitant participation in another clinical study with investigational medicinal product(s).
8. Close affiliation with the investigational site; e.g., a close relative of the investigator, dependent person (e.g., employee or student of the investigational site).
9. Previous assignment to treatment during this study. |
1.Περιορισμοί λόγω κατώτερης ηλικίας για τους ενήλικες βάση νόμου (ανάλογα με τη χώρα)
2.Ενδοφλέβια ινότροπα οποιαδήποτε στιγμή μεταξύ νοσηλείας και τυχαιοποίησης
3.Ταυτόχρονη ή προβλεπόμενη χρήση νιτρωδών (όλες οι οδοί, περιλαμβάνεται και η κατ´ επίκληση χορήγηση) για τη θεραπεία της ισχαιμικής καρδιακής νόσου ή της ΚΑ, που περιλαμβάνει μεταξύ άλλων
-ασθενείς ανεκτικούς σε και που έχουν λάβει δινιτρικό ισοσορβίδιο για χρόνια HFrEF σύμφωνα με τις συστάσεις των κατευθυντήριων οδηγιών
-ασθενείς που χρήζουν αντιστηθαγχικής θεραπείας με νιτρώδη επιπρόσθετα ή εναλλακτικά με τους βήτα-αναστολείς
4.Καρδιακή συννοσηρότητα (οποιοδήποτε από τα ακόλουθα)
-Συγκεκριμένες αιτίες της ΚΑ, όπως
-Υπερτροφική καρδιομυοπάθεια με απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας ή
-Περικαρδιακή νόσος, όπως αποφρακτική περικαρδίτιδα ή
-Διηθητική ή φλεγμονώδης νόσος του μυοκαρδίου όπως οξεία μυοκαρδίτιδα, αμυλοείδωση, σαρκοείδωση ή
-Βαλβιδική καρδιοπάθεια με
-σοβαρή αορτική ή πρωτοπαθής ανεπάρκεια μιτροειδούς
-μέτρια ή σοβαρή αορτική στένωση
-οποιαδήποτε στένωση μιτροειδούς που χρήζει χειρουργικής αποκατάστασης
-ενεργός ενδοκαρδίτιδα
-Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, που περιλαμβάνει ασταθή στηθάγχη, NSTEMI ή STEMI ή
CABG σε διάστημα 60 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση ή
-Τρέχουσα ένδειξη για PCI ή CABG (κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης)
-Σημαντική καρδιακή ισχαιμία σε τεστ κοπώσεως σε διάστημα ενός έτους πριν από την ένταξη στη μελέτη χωρίς να γίνει έκτοτε επαναγγείωση
-Συμπτωματική στένωση καρωτίδων ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA) ή εγκεφαλικό εντός 30 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση
-Νέα έναρξη θεραπείας καρδιακού ανασυγχρονισμού (CRT) εντός 60 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση
-Αναμονή για υποβολή σε μεταμόσχευση καρδιάς ή/και προβλεπόμενη/εμφυτευμένη συσκευή υποβοήθησης κοιλίας
-Πολύπλοκη συγγενής καρδιακή νόσος
-Μη καρδιακή συννοσηρότητα , που υποδεικνύεται με κάποιο από τα παρακάτω κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης
-Ρυθμός σπειραματικής διήθησης <30 ml/min/1,73 m2 υπολογιζόμενος με τη φόρμουλα τροποποίησης διατροφής κατά τη νεφροπάθεια [MDRD] (23)
-Ηπατική ανεπάρκεια βαθμού B ή C κατά Child-Pugh
-Νοσηρή παχυσαρκία με BMI >45 kg/m²
-Κακοήθεια ή άλλη πάθηση σε όργανο εκτός της καρδιάς, η οποία περιορίζει το προσδόκιμο της ζωής σε λιγότερο από 1 έτος με βάση την κρίση του γιατρού
-Σοβαρή πνευμονοπάθεια που επιβάλλει συνεχή κατ' οίκον παροχή οξυγόνου ή εμβολισμό βρογχικής αρτηρίας σε μαζική αιμόπτυση
-Ασθενείς με αλλεργίες, δυσανεξία ή υπερευαισθησία στο ερευνητικό φάρμακο ή οποιοδήποτε από τα έκδοχα.
-Ιατρική κατάσταση ή ιστορικό αυτής που κατά την άποψη του ερευνητή θα μπορούσε να μειώσει την ικανότητα του ασθενούς να ολοκληρώσει τις προγραμματισμένες διαδικασίες της μελέτης
6.Ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα φωσφοδιεστεράσης τύπου V (PDE5) ή διεγέρτη της sGC
7.Προηγούμενη (εντός 30 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση) ή ταυτόχρονη συμμετοχή σε άλλη κλινική μελέτη με ένα ή περισσότερα ερευνητικά προϊόντα
8.Στενή σχέση με το ερευνητικό κέντρο, π.χ. ο ασθενής είναι στενός συγγενής του ερευνητή, εξαρτώμενο άτομο (π.χ. υπάλληλος ή σπουδαστής του ερευνητικού κέντρου).
9.Προηγούμενη εκχώρηση σε θεραπεία στη διάρκεια της παρούσας μελέτης |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change from baseline to week 12 in log-transformed NT-proBNP
|
1. Αλλαγή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 του λογαριθμικού μετασχηματισμένου NT-proBNP
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12 of treatment. |
| Εβδομάδα 12 της θεραπείας |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Changes in heart structure/function as measured by echocardiography
2. Changes in biomarkers
3. Changes to blood pressure & heart rate
4. Changes in health-related quality of life
5. Hospitalisations and death from cardiovascular causes
6. Change in NYHA function class
7. Incidence (new or recurrence) of atrial fibrillation
8. Changes in background heart failure therapies
9. Change in Composite Congestion Score
10. Incidence of ICD / CRT-D interventions |
1. Αλλαγές στην καρδιακή δομή / λειτουργία όπως έχει μετρηθεί μέσω ηχοκαρδιογραφήματος.
2. Αλλάγες στους βιοδείκτες
3. Αλλαγές στην αρτηριακή πίεση & καρδιακή συχνότητα
4. Αλλαγές στην ποιότητα ζωής που σχετίζονται με την υγεία
5. Νοσηλείες και θάνατοι από καρδιαγγειακά αίτια
6. Μεταβολή της λειτουργικής κατηγορίας κατά NYHA
7. Περιστατικά (νέα εκδήλωση / επανεμφάνιση) κολπικής μαρμαρυγής
8. Αλλαγές στο υπόβαθρο θεραπειών καρδιακή ανεπάρκειας
9. Αλλαγές στη σύνθετη βαθμολογία συμφόρησης
10.Παρεμβάσεις ICD / CRT-D
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From baseline to 12 weeks
2. From baseline to 12 weeks
3. From baseline to 12 weeks
4. From baseline to 12 weeks
5. From baseline to 16 weeks
6. From baseline to 12 weeks
7. From baseline to 16 weeks
8. From baseline to 12 weeks
9. From baseline to 12 weeks
10. From baseline to 12 weeks |
1. Απο την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12
2.Από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12
3.Από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12
4.Από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12
5.Από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 16
6.Από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12
7.Από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 16
8.Από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12
9.Από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12
10.Από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 134 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Τελευταία επίσκεψη του τελευταίου ασθενούς |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
