| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heart failure |
| Καρδιακή Ανεπάρκεια |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart failure |
| Καρδιακή Ανεπάρκεια |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008908 |
| E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To find the optimal dose of the oral soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator BAY 1021189 for phase III that can be given in addition to standard diuretic and comorbidity treatment by characterizing the safety, tolerability, pharmacodynamic effects, and pharmacokinetics, and detecting a significant dose-response relationship in at least one of the two primary endpoints, change in N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and change of left atrial volume (LAV) at 12 weeks, in patients with worsening chronic heart failure with preserved EF (HFpEF) |
| Να βρεθεί η βέλτιστη δόση του από του στόματος διεγέρτη της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης (sGC), BAY 1021189 για τη Φάση ΙΙΙ, η οποία μπορεί να χορηγηθεί επιπρόσθετα της τυπικής θεραπείας διουρητικών και αντιμετώπισης των συνοδών νοσημάτων, χαρακτηρίζοντας την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, τις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, τη φαρμακοκινητική και ανιχνεύοντας μια σημαντική σχέση μεταξύ δόσης και ανταπόκρισης σε τουλάχιστον ένα από τα δύο κύρια τελικά σημεία, στην αλλαγή του αμινοτελικού άκρου του προπεπτιδίου του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-ProBNP) και στην αλλαγή του όγκου αριστερού κόλπου (LAV) σε 12 εβδομάδες σε ασθενείς με επιδεινούμενη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο ΚΕ (HFpEF). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent signed before any study-specific procedure
2. Worsening chronic heart failure requiring hospitalization (or IV diuretic treatment for HF without hospitalization) with initiation of study treatment after clinical stabilization:
Diagnostic methods:
- History of chronic HF: NYHA class II-IV ≥30 days before hospitalization (or before IV diuretic treatment for HF without hospitalization)
- Worsening HF at hospitalization (or at the time of IV diuretic treatment for HF without hospitalization)
- NT-proBNP ≥300 or BNP ≥100 pg/mL in sinus rhythm, or NT-proBNP ≥600 or BNP ≥200 pg/mL in A. fib. in local routine labs, and
- Symptoms and signs of congestion (clinical or radiographic signs in routine chest x-ray demonstrating pleural effusion, pulmonary congestion (redistribution, interstitial or alveolar edema), or cardiomegaly
- Clinical stabilization defined by
- no IV vasodilator for >24h and no IV diuretic for >12h before randomization and
- SBP ≥110 and <160, DBP ≥40 and <100 mmHg, and resting HR ≥50 and <100 bpm at randomization
- Diagnostic criteria of HFpEF by echocardiography at randomization
- LVEF ≥45% and
- Enlarged LA indicated by one of the following parameters: Left atrial volume (LAV) index ≥28 ml/m2, or LAV >58 mL in male and >52 mL in female patients, or LA area >20 cm2, or LA diameter >40 mm in male and >38 mm in female patients.
3. Ability to understand and follow study-related instructions
4. Men or confirmed postmenopausal women or women without childbearing potential based on surgical treatment such as bilateral tubal ligation, bilateral ovarectomy, or hysterectomy. Men enrolled in this study must agree to use adequate barrier birth control measures during the treatment period of the study.
|
1. Γραπτή συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης που έχει υπογραφεί πριν από κάθε διαδικασία που αφορά τη μελέτη
2. Επιδεινούμενη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (WCHF) που χρήζει νοσηλείας (ή ενδοφλέβιας θεραπείας με διουρητικά για ΚΑ χωρίς νοσηλεία) με έναρξη της θεραπείας της μελέτης μετά την κλινική σταθεροποίηση
Μέθοδοι διάγνωσης:
- Ιστορικό χρόνιας ΚΑ: Κατηγορία II-IV κατά NYHA ≥30 ημέρες πριν από τη νοσηλεία (ή πριν από την ενδοφλέβια θεραπεία με διουρητικά για ΚΑ χωρίς νοσηλεία)
- Επιδεινούμενη ΚΑ κατά τη νοσηλεία (ή στη διάρκεια της ενδοφλέβιας θεραπείας με διουρητικά για ΚΑ χωρίς νοσηλεία)
- NT-proBNP ≥300 ή BNP ≥300 εάν σε φλεβοκομβικό ρυθμό ή NT-proBNP ≥600 ή BNP ≥200 pg/mL σε κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) σε εξετάσεις ρουτίνας τοπικού εργαστηρίου, και
- Συμπτώματα και σημεία συμφόρησης [κλινικά ή ακτινολογικά σημεία κατά την ακτινογραφία θώρακος ρουτίνας που απεικονίζει πλευριτική συλλογή, πνευμονική συμφόρηση (ανακατανομή, διάμεσο ή κυψελιδικό πνευμονικό οίδημα) ή καρδιομεγαλία]
- Κλινική σταθεροποίηση που ορίζεται ως
- απουσία ενδοφλέβιου αγγειοδιασταλτικού για περισσότερες από 24 ώρες και απουσία ενδοφλέβιου διουρητικού για περισσότερες από 12 ώρες πριν από την τυχαιοποίηση και
- SBP ≥110 και <160, DBP ≥40 και <100 mmHg και καρδιακή συχνότητα σε ανάπαυση ≥50 και <100 bpm στην τυχαιοποίηση (μέσος όρος 3 μετρήσεων, βλ. Ενότητα 7.1.4)
- Διαγνωστικά κριτήρια της HFpEF με ηχωκαρδιογράφημα στην τυχαιοποίηση
- LVEF ≥45% και
- Διογκωμένος αριστερός κόλπος που υποδεικνύεται με μία από τις παρακάτω παραμέτρους: Δείκτης όγκου αριστερής κοιλίας (LAV) ≥28 ml/m2 ή LAV >58 mL στους άντρες και >52 mL στις γυναίκες ασθενείς, ή εμβαδόν αριστερού κόλπου >20 cm2, ή διάμετρος αριστερού κόλπου >40 mm στους άντρες και >38 mm στις γυναίκες ασθενείς (29)
- Ικανότητα κατανόησης και τήρησης οδηγιών που σχετίζονται με τη μελέτη
- Άντρες ή επιβεβαιωμένα μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ή γυναίκες χωρίς ικανότητα τεκνοποίησης ύστερα από χειρουργική επέμβαση, όπως αμφοτερόπλευρη απολίνωση σαλπίγγων, αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή ή υστερεκτομή. Οι άντρες που έχουν ενταχθεί σε αυτήν τη μελέτη πρέπει να συμφωνήσουν να χρησιμοποιούν επαρκή μέτρα αντισύλληψης στη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Legal lower age limitations for adults (country specific)
2. IV inotropes at any time between hospitalization and randomization
3. Cardiac comorbidity (any of the following):
- Atrial fibrillation at the time of randomization will be an exclusion criterion after subjects with atrial fibrillation at randomization comprise approximately 35% of the total randomized population
- Previous diagnosis of reduced ejection fraction (EF <45%)
- Specific HF etiologies, including:
- Hypertrophic cardiomyopathy with LV outflow tract obstruction; or
- Pericardial disease, such as constrictive pericarditis; or
- Infiltrative or inflammatory myocardial disease such as acute myocarditis, amyloidosis, sarcoidosis; or
- Valvular heart disease with
- severe aortic or primary mitral regurgitation
- moderate or severe aortic stenosis
- any mitral stenosis requiring surgical repair
- active endocarditis
- Acute coronary syndrome, including unstable angina, NSTEMI or STEMI, or CABG within 60 days prior to randomization; or
- Current indication for PCI or CABG (at the time of randomization)
- Significant cardiac ischemia in a stress test within a year of enrollment without revascularization since
- Requirement for nitrates as anti-anginal therapy in addition or alternatively to beta-blockers
- Symptomatic carotid stenosis, or TIA or stroke within 30 days prior to randomization
- Complex congenital heart disease
4. Non-cardiac comorbidity, indicated by either of the following at the time of randomization
- Glomerular filtration rate <30 ml/min/1.73 m2 calculated by MDRD formula
- Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh B or C
- Morbid obesity with a BMI >45 kg/m²
- Malignancy or other non-cardiac condition limiting life expectancy to <1 year, per physician judgment
- Severe pulmonary disease with either requirement of continuous home oxygen or BEA for massive hemoptysis
- Subjects with allergies, intolerance or hypersensitivity to investigational drug or any of the excipients
- Medical condition or history thereof that in the opinion of the investigator would impair the ability to complete the planned study procedures
5. Concomitant Treatment with a PDE5 inhibitor or sGC stimulator
6. Previous (within 30 days of randomization) or concomitant participation in another clinical study with investigational medicinal product(s).
7. Close affiliation with the investigational site; e.g., a close relative of the investigator, dependent person (e.g., employee or student of the investigational site).
8. Previous assignment to treatment during this study. |
• Περιορισμοί λόγω κατώτερου ορίου ηλικίας για τους ενήλικες βάση νομοθεσίας (ανάλογα με τη χώρα)
• Ενδοφλέβια ινότροπα οποιαδήποτε στιγμή μεταξύ νοσηλείας και τυχαιοποίησης
• Καρδιακή συννοσηρότητα (οποιοδήποτε από τα ακόλουθα)
o Η κολπική μαρμαρυγή κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης θα είναι κριτήριο αποκλεισμού εφόσον οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή στην τυχαιοποίηση αποτελούν περίπου το 35% του συνολικού τυχαιοποιημένου πληθυσμού (βλ. διαστρωμάτωση Ενότητα 4, και μέγεθος δείγματος Ενότητα 8.5)
o Προηγούμενη διάγνωση μειωμένου κλάσματος εξώθησης (ΚΕ <45%)
o Συγκεκριμένες αιτίες της ΚΑ, όπως
• Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια με απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας ή
• Περικαρδιακή νόσος, όπως αποφρακτική περικαρδίτιδα ή
• Διηθητική ή φλεγμονώδης νόσος του μυοκαρδίου όπως οξεία μυοκαρδίτιδα, αμυλοείδωση, σαρκοείδωση ή Βαλβιδική καρδιοπάθεια με
• σοβαρή αορτική ή πρωτοπαθής ανεπάρκεια μιτροειδούς
• μέτρια ή σοβαρή αορτική στένωση
• οποιαδήποτε στένωση μιτροειδούς που χρήζει χειρουργικής αποκατάστασης
• ενεργός ενδοκαρδίτιδα
o Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, που περιλαμβάνει ασταθή στηθάγχη, NSTEMI ή STEMI ή CABG σε διάστημα 60 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση ή
o Τρέχουσα ένδειξη για PCI ή CABG (κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης)
o Σημαντική καρδιακή ισχαιμία σε τεστ κοπώσεως σε διάστημα ενός έτους πριν από την ένταξη χωρίς να γίνει έκτοτε επαναγγείωση
o Ανάγκη για αντιστηθαγχική θεραπεία με νιτρώδη εκτός από ή αντί για τους βήτα-αναστολείς
o Συμπτωματική στένωση καρωτίδων ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA) ή εγκεφαλικό εντός 30 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση
o Πολύπλοκη συγγενής καρδιακή νόσος
• Συννοσηρότητα μη καρδιακή, που υποδεικνύεται με κάποιο από τα παρακάτω κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης
o Ρυθμός σπειραματικής διήθησης <30 ml/min/1,73 m2 υπολογιζόμενος με
τη φόρμουλα τροποποίησης διατροφής κατά τη νεφροπάθεια [MDRD] (30)
o Ηπατική ανεπάρκεια βαθμού B ή C κατά Child-Pugh
o Νοσηρή παχυσαρκία με BMI >45 kg/m²
o Κακοήθεια ή άλλη μη καρδιολογική πάθηση, η οποία περιορίζει το προσδόκιμο της ζωής σε λιγότερο από 1 έτος με βάση την κρίση του γιατρού
o Σοβαρή πνευμονοπάθεια που επιβάλλει συνεχή κατ' οίκον παροχή οξυγόνου ή εμβολισμό βρογχικής αρτηρίας σε μαζική αιμόπτυση
o Ασθενείς με αλλεργίες, δυσανεξία ή υπερευαισθησία στο ερευνητικό φάρμακο ή οποιοδήποτε από τα έκδοχα.
o Ιατρική κατάσταση ή ιστορικό που κατά την άποψη του ερευνητή θα μπορούσε να μειώσει την ικανότητα του ασθενούς να ολοκληρώσει τις προγραμματισμένες διαδικασίες της μελέτης
• Ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολέα φωσφοδιεστεράσης τύπου V (PDE5) ή διεγέρτη της sGC
• Προηγούμενη (εντός 30 ημερών πριν από την τυχαιοποίηση) ή ταυτόχρονη συμμετοχή σε άλλη κλινική μελέτη με ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά προϊόντα .
• Στενή σχέση με το ερευνητικό κέντρο, π.χ. ο ασθενής είναι στενός συγγενής του ερευνητή, εξαρτώμενο άτομο (π.χ. υπάλληλος ή σπουδαστής του ερευνητικού κέντρου).
• Προηγούμενη εκχώρηση σε θεραπεία στη διάρκεια της παρούσας μελέτης. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change from baseline to week 12 in left atrial volume (LAV)
2. Change from baseline to week 12 in log-transformed NT-proBNP
|
• Αλλαγή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 του όγκου αριστερού κόλπου (LAV)
• Αλλαγή από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 του λογαριθμικού μετασχηματισμένου NT-proBNP
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12 of treatment. |
| Εβδομάδα 12 της θεραπείας |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Changes in heart structure/function as measured by echocardiography
2. Changes in biomarkers
3. Changes to blood pressure & heart rate
4. Changes in health-related quality of life
5. Hospitalisations and death from cardiovascular causes
6. Change in NYHA function class
7. Incidence (new or recurrence) of atrial fibrillation
8. Changes in background heart failure therapies
9. Change in Composite Congestion Score |
1. Αλλαγές στην καρδιακή δομή / λειτουργία όπως έχει μετρηθεί μέσω ηχοκαρδιογραφήματος.
2. Αλλάγες στους βιοδείκτες
3. Αλλαγές στην αρτηριακή πίεση & καρδιακή συχνότητα
4. Αλλαγές στην ποιότητα ζωής που σχετίζονται με την υγεία
5. Νοσηλείες και θάνατοι από καρδιαγγειακά αίτια
6. Μεταβολή της λειτουργικής κατηγορίας κατά NYHA
7. Περιστατικά (νέα εκδήλωση / επανεμφάνιση) κολπικής μαρμαρυγής
8. Αλλαγές στο υπόβαθρο θεραπειών καρδιακή ανεπάρκειας
9. Αλλαγές στη σύνθετη βαθμολογία συμφόρησης
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From baseline to 12 weeks
2. From baseline to 12 weeks
3. From baseline to 12 weeks
4. From baseline to 12 weeks
5. From baseline to 16 weeks
6. From baseline to 12 weeks
7. From baseline to 16 weeks
8. From baseline to 12 weeks
9. From baseline to 12 weeks |
1. Από την έναρξη έως την εβδομάδα 12
2. Από την έναρξη έως την εβδομάδα 12
3. Από την έναρξη έως την εβδομάδα 12
4. Από την έναρξη έως την εβδομάδα 12
5. Από την έναρξη έως την εβδομάδα 16
6. Από την έναρξη έως την εβδομάδα 12
7. Από την έναρξη έως την εβδομάδα 16
8 .Από την έναρξη έως την εβδομάδα 12
9. Από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 139 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| τελευταία επίσκεψη του τελευταίου ασθενούς |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
