| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Follicular Lymphoma |
| Linfoma Folicular |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular lymphoma is a type of non-Hodgkin lymphoma, a cancer of the lymph system |
| El linfoma folicular es un tipo de linfoma no-Hodgkin, un cáncer del sistema linfático |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029478 |
| E.1.2 | Term | Nodular lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the anti-tumor activity of oral ixazomib as measured by ORR in adult patients with relapsed and/or refractory FL. |
| El objetivo principal es evaluar la actividad antitumoral de MLN9708 oral medida mediante la tasa de respuestas globales (TRG) en pacientes adultos con linfoma folicular (LF) recidivante o refractario |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To determine the recommended phase 2 dose (RP2D) to be used to treat patients with FL on the basis of evaluation of weekly oral ixazomib dosing during the lead-in dose-finding phase in patients with any type of NHL (all comers)
? To evaluate additional measures of anti-tumor activity of ixazomib in patients with FL including PFS, rate of disease control, time to response (TTR), and duration of response (DOR)
? To evaluate a PSMB1 polymorphic marker as a candidate selection biomarker for ixazomib in patients with FL
? To evaluate safety and tolerability of ixazomib at the RP2D
? To characterize the PK of oral ixazomib in patients with NHL |
? Determinar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) que se debe utilizar para tratar a los pacientes con LF basándose en la evaluación de la administración semanal de MLN9708 oral durante la fase de preinclusión de búsqueda de dosis en pacientes con cualquier tipo de LNH (todos los pacientes de interés)
? Evaluar otras mediciones de la actividad antitumoral de MLN9708 en pacientes con LF, como la SSP, la tasa de control de la enfermedad, el tiempo hasta la respuesta (TTR) y la duración de la respuesta (DR)
? Evaluar un marcador polimorfo de PSMB1 como biomarcador de estratificación candidato para MLN9708 en pacientes con LF
? Evaluar la seguridad y tolerabilidad de MLN9708 en la DRF2
? Caracterizar la FC de MLN9708 oral en pacientes con LNH |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all of the following inclusion criteria to be enrolled in the study:
1. Male or female patients 18 years or older.
2. Patients must have a pathologically confirmed diagnosis of NHL (for the lead-in dose finding phase) and FL (for phase 2).
3. Patients must have radiographically or clinically measurable disease. Measurable disease is defined as at least 1 measurable tumor mass (> 1.5 cm in the long axis and > 1.0 cm in the short axis) that has not been previously irradiated, or has grown since
previous irradiation.
4. Patients must be relapsed and/or refractory after at least 1 prior therapy (excluding radiation) with documented progressive disease at the time of enrollment.
5. Patients must have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2.
6. Female patients who:
? Are postmenopausal for at least 1 year before the screening visit, or
? Are surgically sterile, or
? If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent through 90 days after the last dose of study drug, or
? Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.).
7. Male patients, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
? Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 90 days after the last dose of study drug, or
? Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.).
8. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
9. Suitable venous access for the study-required blood sampling for PK sampling for the lead-in dose-finding phase.
10. Clinical laboratory values as specified below within 3 days before the first dose of study drug:
Absolute neutrophil count (ANC) >= 1,000/mm3 and platelet count > = 75,000/mm3 (or > = 50,000/mm3 if there is known malignant bone marrow infiltration due to the underlying disease).
? Total bilirubin must be < 1.5 x the upper limit of normal (ULN).
? Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) must be < 2.5 x the ULN. AST and ALT may be elevated up to 5 x the ULN if the elevation can be reasonably ascribed to the presence of disease in liver.
? Serum creatinine must be < 2.0 mg/dL and/or creatinine clearance or calculated creatinine clearance > 40 mL/min.
11. Recovered (ie, < = Grade 1 toxicity or baseline levels) from toxicities of prior anticancer therapy.
12. If the trial proceeds to the second step on the basis of the tandem 2-step design, patients must be confirmed PSMB1 positive at the central laboratory before treatment. |
Cada paciente deberá cumplir la totalidad de los criterios de inclusion siguientes para poder participar en el estudio:
1. Pacientes de cualquier sexo de 18 años o más de edad.
2. Los pacientes deben presentar un diagnóstico de LNH (en la fase de preinclusión de búsqueda de dosis) y de LF (en la fase 2) confirmado mediante examen anatomopatológico.
3. Los pacientes deben tener una enfermedad mensurable clínica o radiológicamente. La enfermedad mesurable se define como al menos 1 masa tumoral mensurable (> 1,5 cm en el eje mayor y > 1,0 cm en el eje menor) no irradiada anteriormente o que haya crecido desde la irradiación previa.
4. Los pacientes deben haber recaído o ser resistentes después de al menos 1 tratamiento previo (excluida la radioterapia) con progresión documentada de la enfermedad en el momento de la inclusión.
5. Los pacientes deben tener un estado funcional de 0 a 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (véase la sección 15.1).
6. Mujeres:
? Deben ser posmenopáusicas desde al menos un año antes de la visita de selección, o
? Deben haber sido esterilizadas quirúrgicamente, o
? Si tienen capacidad de procrear, deben comprometerse a utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos eficaces, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días después de recibir la última dosis del fármaco del estudio o
? Deben aceptar la práctica de una abstinencia verdadera, cuando coincida con la forma de vida preferida y habitual de la paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación] y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.).
7. Varones, aunque se hayan sometido a esterilización quirúrgica (es decir, se hayan hecho una vasectomía):
? Deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
? Deben aceptar la práctica de una abstinencia verdadera, cuando coincida con la forma de vida preferida y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [por ejemplo, métodos del calendario, ovulación, sintotérmico o postovulatorio] y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.)
8. Deberá obtenerse el consentimiento voluntario por escrito antes de llevar a cabo ningún procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la asistencia médica habitual, y el paciente debe entender que podrá retirar su consentimiento sin perjuicio alguno de la asistencia médica que reciba en el futuro.
9. Acceso venoso adecuado para las extracciones de sangre exigidas por el estudio para muestreo FC durante la fase de preinclusión de búsqueda de dosis.
10. Valores de los análisis clínicos que se indican a continuación en los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > = 1000/mm3 y recuento de plaquetas > = 75.000/mm3 (o > = 50.000/mm3 si hay infiltración maligna conocida de la médula ósea por la enfermedad subyacente).
? El valor de bilirrubina total debe ser < 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN).
? Los valores de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) deben ser < 2,5 x LSN. Los valores de AST y ALT pueden aumentar hasta cinco veces el LSN si dicha elevación es razonablemente atribuible a la presencia de metástasis hepáticas.
? La creatinina sérica debe ser < 2,0 mg/dl y el aclaramiento de creatinina o el aclaramiento de creatinina calculado deben ser > 40 ml/min. Nota: El cálculo mediante la fórmula Cockcroft-Gault se indica en la sección 15.6.
11. Recuperación (es decir, toxicidad de grado < = 1 o nivel basal) de las toxicidades del tratamiento antineoplásico previo.
12. Si se pasa a la segunda etapa del ensayo basándose en el diseño de dos etapas en tándem, se debe confirmar la positividad de PSMB1 en el laboratorio central antes del tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in the study:
1. Peripheral neuropathy > = Grade 2 on clinical examination, or Grade 1 with pain.
2. Female patients who are lactating and breastfeeding or have a positive serum pregnancy test during the Screening period.
3. Autologous stem cell transplant within 6 months before Day 1 of Cycle 1, or prior allogeneic stem cell transplant at any time.
4. Major surgery within 14 days before the first dose of study drug.
5. Infection requiring systemic antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before the first dose of study drug.
6. Comorbid systemic illnesses or other severe concurrent disease that, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and toxicity of the prescribed regimens.
7. Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions including uncontrolled hypertension, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, unstable angina, New York Heart Association (NYHA) Class III or IV cardiac disease, or myocardial infarction within the past 6 months.
8. Diarrhea > Grade 1 on the basis of the NCI CTCAE categorization.
9. Systemic antineoplastic (including glucocorticoids > the equivalent of 15 mg of prednisone daily), experimental, or radiation therapy within 21 days before the first dose of study drug.
10. Prior treatment with rituximab or other unconjugated antibody treatment within 42 days (21 days if clear evidence of PD or immediate treatment is mandated).
11. Treatment with radioimmunoconjugates or toxin immunoconjugates within 12 weeks before the first dosing of study treatment.
12. Systemic treatment with:
? strong inhibitors of CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacin, ciprofloxacin),
? strong inhibitors of CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazole, voriconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole), or
? strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) within 14 days before the first dose of MLN9708.
13. Ongoing systemic therapy with corticosteroids (up to 15-mg prednisone or equivalent per day is allowed, as are topical products and eye drops containing corticosteroids)
14. Central nervous system (CNS) involvement that is clinically uncontrolled or newly diagnosed in the last 4 months. Patients who have a history of CNS involvement, but no evidence of active CNS disease are not excluded.
15. Ongoing or active systemic viral infection, known human immunodeficiency virus (HIV) positive, known active hepatitis B virus or known active hepatitis C virus.
16. Diagnosed or treated for another malignancy within 2 years before study enrollment or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Patients with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection. Transformed FL patients are also excluded from the phase 2 portion.
17. Platelet transfusions within 3 days before the 1st dose of study drug.
18. Inability to swallow capsules, or inability or unwillingness to avoid taking anything by mouth except for water and prescribed medication for 2 hours before and 1 hour after dose of MLN9708.
19. Known allergy to boron or excipients in the formulation. |
No podrán participar en el estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:
1. Neuropatía periférica de grado > = 2 en la exploración física o de grado 1 con dolor.
2. Mujeres que estén dando el pecho o tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección.
3. Autotrasplante de células progenitoras en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1 o alotrasplante de células progenitoras en cualquier momento.
4. Intervención de cirugía mayor en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
5. Infección con necesidad de tratamiento antibiótico sistémico u otra infección grave en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Enfermedades sistémicas concomitantes u otras enfermedades coexistentes graves que, en opinión del investigador, impedirían la incorporación del paciente a este estudio o interferirían de forma significativa en la correcta evaluación de la seguridad y la toxicidad de los tratamientos prescritos.
7. Signos enfermedades cardiovasculares actuales no controladas, como hipertensión no controlada, arritmias ventriculares no controladas graves, angina inestable, cardiopatía de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores.
8. Diarrea de grado > 1 según la clasificación de los CTCAE del NCI.
9. Tratamiento antineoplásico sistémico (como glucocorticoides > el equivalente de 15 mg de prednisona al día), tratamiento experimental o radioterapia en los 21 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Tratamiento con rituximab u otro anticuerpo no conjugado en los 42 días previos (21 días si se exigen indicios evidentes de PE o tratamiento inmediato).
11. Tratamiento con radioinmunoconjugados o inmunoconjugados de toxinas en las 12 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. Tratamiento sistémico con:
? inhibidores potentes de la CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacino y ciprofloxacino),
? inhibidores potentes de la CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona y posaconazol), o
? inductores potentes de la CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) en los 14 días previos a la primera dosis de MLN9708.
13. Tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (se permiten hasta 15 mg de prednisona o equivalente al día en forma de productos tópicos y colirios con corticosteroides)
14. Afectación del sistema nervioso central (SNC) clínicamente no controlada o recién diagnosticada en los últimos 4 meses. No se excluirá a los pacientes con antecedente de afectación del SNC, pero sin signos de enfermedad activa en el SNC.
15. Infección viral sistémica en curso o activa, positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis activa conocida para el virus B o C.
16. Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna en los dos años previos al reclutamiento en el estudio o diagnóstico previo de otra neoplasia maligna con indicios de enfermedad residual. No se excluirá a los pacientes con un cáncer de piel distinto del melanoma o un carcinoma in situ de cualquier tipo si se ha extirpado completamente. También se excluirá de la fase 2 a los pacientes con LF transformada.
17. Transfusiones de plaquetas en los 3 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
18. Incapacidad para tragar cápsulas o incapacidad o negativa a no tomar nada por boca excepto agua y la medicación prescrita durante 2 horas antes y 1 hora después de la dosis de MLN9708.
19. Alergia conocida al boro o los excipientes de la formulación |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is overall response (CR + PR) rate (ORR). |
| El criterio de valoración principal es la tasa de respuestas (RC + RP) globales (TRG). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| during phase 2 portion of the study |
| durante la fase 2 del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints include:
? RP2D
? PFS
? Rate of disease control (defined as the sum of CR, PR, and stable disease [SD] for > = 6 months)
? TTR
? DOR
? Response rates in FL patients positive versus negative for the PSMB1 polymorphic marker
? Safety and tolerability of MLN9708 treatment based on AEs, serious adverse events (SAEs), assessments of clinical laboratory values, vital sign measurements, and physical examination
? Assessment of single- and multiple-dose plasma PK parameters including, but not limited to the single-dose maximum (peak) concentration (Cmax), Tmax, and the area under the plasma concentration versus time curve (AUC) from zero to the time of the last quantifiable plasma concentration (AUClast) |
Los criterios de valoración secundarios son los siguientes:
? DRF2
? SSP
? Tasa de control de la enfermedad (definida como la suma de RC, RP y enfermedad estable [EE] durante > = 6 meses)
? TTR
? DR
? Tasas de respuesta en los pacientes con LF con positividad o negatividad del marcador polimorfo de PSMB1
? Seguridad y tolerabilidad del tratamiento con MLN9708 basándose en los AA, los acontecimientos adversos graves (AAG), la evaluación de los valores de los análisis clínicos, la medición de las constantes vitales y la exploración física
? Evaluación de los parámetros FC plasmáticos con dosis únicas y múltiples, entre ellos, la concentración máxima (Cmáx), el Tmáx y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) desde 0 hasta el momento de la última concentración plasmática cuantificable (AUCúlt) con una sola dosis) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
? PFS is defined as the time from the date of first dose of study drug to the date of first documented PD or death.
? Rate of disease control is evaluated through the study
? TTR is defined as the time from the date of first dose of study drug to the date of the first documentation of a confirmed response in a patient who responded.
? DOR is defined as the time from the date of first documentation of a confirmed response to the date of first documented PD. |
? La SSP se define como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la fecha de la primera PE documentada o la muerte.
? La tasa de control de la enfermedad es evaluada a lo largo del estudio.
? El TTR se define como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la fecha de la primera documentación de una respuesta confirmada en un paciente respondedor.
?La DR se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera documentación de una respuesta confirmada hasta la fecha de la primera documentación de PE. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Part1:Fase preinclusión búsqueda dosis;Part2: Diseño evaluac biomarcadores fase 2- 2 etapas tandem |
| Part1:lead-in dose-finding phase; Part 2:phase 2, tandem 2-step biomarker evaluation trial design |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Completion of Study:
Patients will be considered to have completed the study if they have received at least one dose of study drug, and have been followed until:
? Disease progression; or
? Death; or
? Termination of study by the sponsor; or
? Minimal 24 months after the last dose of study drug received |
Finalización del estudio:
Se considera que los pacientes han completado el estudio si han recibido al menos una dosis del fármaco del estudio, y se han seguido hasta:
? Progresión de la enfermedad; o
? Muerte; o
? Terminación del estudio por parte del promotor; o
? Un mínimo de 24 meses después de la última dosis del fármaco del estudio recibido |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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